卡博替尼联合阿替利珠单抗，晚期肝细胞癌新治疗选择

　　晚期肝细胞癌（HCC）的治疗长期面临疗效瓶颈，传统靶向药物索拉非尼的中位总生存期（OS）仅约12个月。卡博替尼（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）与阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）的联合方案，通过同时抑制肿瘤血管生成和免疫逃逸，为晚期HCC患者提供了新选择。本文基于COSMIC-312试验（NCT03755791）的最终结果，分析该联合方案的前景与挑战。

　　一、COSMIC-312试验设计

　　该试验纳入837例既往未治疗的晚期HCC患者，按2:1:1比例随机分配至三组：

　　联合组：卡博替尼40 mg qd + 阿替利珠单抗1200 mg q3w；

　　索拉非尼组：400 mg bid；

　　卡博替尼单药组：60 mg qd。

　　主要终点为无进展生存期（PFS）和OS，次要终点包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

　　二、疗效数据

　　PFS显著延长：联合组中位PFS为6.9个月，显著优于索拉非尼组的4.3个月（HR=0.74，P=0.0012），6个月PFS率提高14.5%（54.5% vs. 40.0%）。

　　OS未达统计学显著：联合组中位OS为16.5个月，索拉非尼组为15.5个月（HR=0.98，P=0.87），但联合组12个月OS率提高6.4%（62.3% vs. 55.9%）。

　　ORR与DCR提升：联合组ORR为13.0%，显著高于索拉非尼组的4.6%（P=0.0003）；DCR达78%，亦优于索拉非尼组的65%（P=0.0002）。

　　三、安全性分析

　　常见3-4级不良事件（AE）：

　　联合组：高血压（37%）、掌跖红细胞感觉障碍（8%）、AST升高（10%）；

　　索拉非尼组：高血压（8%）、手足综合征（9%）、AST升高（4%）。

　　严重AE（SAE）：联合组SAE发生率为52%，索拉非尼组为41%，但治疗相关死亡事件相似（联合组6例 vs. 索拉非尼组1例）。

　　剂量调整：联合组因AE导致剂量中断或减量的比例高于索拉非尼组（66% vs. 48%），但完成治疗的患者比例相近（72% vs. 75%）。

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