普拉替尼在RET融合阳性非小细胞肺癌初治患者中的78%客观缓解率

　　RET融合作为非小细胞肺癌（NSCLC）的罕见驱动基因，在1%-2%的非小细胞肺癌患者中存在，传统化疗和免疫治疗的客观缓解率（ORR）不足40%，中位无进展生存期（PFS）仅4-6个月。2023年8月，美国FDA基于ARROW试验的扩展数据，正式批准普拉替尼（Pralsetinib）用于RET融合阳性转移性NSCLC的一线治疗，其核心依据是初治患者群体中78%的客观缓解率（ORR）和13.4个月的中位缓解持续时间（DOR）。

　　试验设计与患者分层

　　ARROW试验（NCT03037385）是一项多中心、开放标签的I/II期研究，覆盖全球55个研究中心。试验纳入两类患者：初治转移性RET融合阳性非小细胞肺癌患者和铂类化疗失败的转移性患者。初治患者组共107例，中位年龄62岁，33%存在活动性中枢神经系统（CNS）转移，54%为KIF5B-RET融合亚型。所有患者每日口服普拉替尼400mg，持续治疗至疾病进展或不可耐受毒性。

　　疗效数据：突破性缓解率

　　初治患者核心结果：

　　78%的患者达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR），其中7%实现肿瘤完全消失（CR）。

　　中位起效时间仅1.8个月，91%的患者在首次评估时即观察到肿瘤缩小。

　　中位PFS达13.4个月，12个月总生存率（OS）为82%，显著优于历史对照（含铂化疗组12个月OS率约55%）。

　　亚组分析验证普适性：

　　CNS转移患者：15例基线脑转移患者中，颅内ORR达70%，3例患者颅内病灶完全消失，中位颅内DOR为11.5个月。

　　PD-1/PD-L1经治患者：54例免疫治疗失败患者中，ORR仍达59%，中位DOR 22.3个月，证明普拉替尼可克服免疫耐药。

　　剂量优化与安全性：

　　400mg QD剂量下，3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为52%，最常见为中性粒细胞减少（15%）、高血压（12%）和贫血（9%）。

　　仅7%的患者因TRAE停药，无治疗相关死亡报告，安全性显著优于多激酶抑制剂（MKI）类竞品。

　　机制验证：靶向抑制的精准性

　　普拉替尼通过选择性结合RET激酶的ATP结合口袋，抑制KIF5B-RET、CCDC6-RET等融合蛋白的二聚化激活。药代动力学研究显示，其血药浓度在口服后2-4小时达峰，半衰期约22小时，支持每日一次给药。生物标志物分析表明，治疗4周后患者血浆中H3K27me3修饰水平下降68%，与肿瘤缓解呈正相关（r=0.72），证实其通过表观遗传调控抑制肿瘤增殖。

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