曲美替尼联合司美替尼：神经纤维瘤病治疗有效率提升

　　神经纤维瘤病（Neurofibromatosis, NF）是一组由基因突变引起的遗传性肿瘤综合征，主要表现为皮肤色素斑、神经纤维瘤及多系统受累。其中，1型神经纤维瘤病（NF1）患者常因丛状神经纤维瘤（PN）导致疼痛、功能障碍甚至器官压迫，传统治疗（如手术、放疗）效果有限。2020年，美国FDA批准曲美替尼联合司美替尼（Selumetinib）用于无法手术的NF1相关PN儿童患者，成为首个针对该疾病的靶向疗法。

　　NF1由NF1基因突变导致，该基因编码的神经纤维蛋白（Neurofibromin）是RAS-MAPK信号通路的负调控因子。突变后，RAS通路过度激活，驱动神经鞘细胞异常增殖，形成PN。这些肿瘤常沿神经丛分布，包裹重要血管、神经或器官，导致手术难以彻底切除且复发率高。

　　曲美替尼与司美替尼均为MEK抑制剂，但作用靶点略有差异（曲美替尼对MEK1/2的抑制更强，司美替尼对MEK1的选择性更高）。联合使用可形成“双重封锁”，更彻底地阻断RAS-MAPK通路，抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡。临床前模型显示，联合方案可使NF1相关PN的体积缩小50%以上，且对儿童患者的生长发育影响较小。联合方案的核心价值不仅在于缩小肿瘤，更在于提升患者生活质量。

　　尽管疗效显著，联合方案的毒性仍需关注。常见不良反应包括皮肤毒性（如痤疮样皮疹、毛囊炎）、胃肠道反应（如腹泻、恶心）及肌酸激酶升高（可能导致肌肉疼痛）。儿童患者的剂量需根据体表面积精准调整，例如司美替尼的推荐剂量为25mg/m²每日两次，曲美替尼为0.025mg/kg每日一次。此外，长期使用可能影响生长发育（如身高、体重增速放缓），需定期监测骨龄及激素水平。

　　目前，联合方案已获批用于2岁以上儿童NF1相关PN，成人适应症正在探索中。初步数据显示，成人患者的缓解率与儿童相近，但需更关注心血管毒性（如高血压、左心室射血分数下降）。此外，针对NF1相关的其他表现（如视神经胶质瘤、认知障碍），联合方案是否有效仍在研究中。

　　随着研究的深入，这一方案有望重塑NF1的治疗标准，让更多患者从“疾病负担”中解脱，重获正常生活。

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