瑞普替尼：KIT/PDGFRA双靶点抑制剂，晚期胃肠道间质瘤精准治疗新选择

　　胃肠道间质瘤（GIST）是消化道最常见的间叶组织肿瘤，约80%的患者存在KIT基因突变，10%存在PDGFRA基因突变。KIT/PDGFRA信号通路的异常激活是GIST发病的核心机制。2002年，伊马替尼（全球首个KIT抑制剂）的获批彻底改变了GIST的治疗模式，使晚期患者的中位生存期从不足1年延长至5年以上。

　　然而，随着治疗时间的延长，耐药问题逐渐凸显。伊马替尼耐药后，患者需依次接受舒尼替尼、瑞戈非尼等二线、三线药物治疗，但疗效逐渐下降，中位PFS从伊马替尼的2年缩短至瑞戈非尼的6个月。耐药的主要机制是KIT基因继发突变（如外显子17/18突变），导致伊马替尼等传统药物无法有效抑制突变后的KIT蛋白。

　　瑞普替尼的作用机制：

　　瑞普替尼是一种新型口服KIT/PDGFRA双靶点抑制剂，其设计针对晚期GIST的耐药难题，通过双重机制实现精准治疗：

　　抑制KIT原发突变：瑞普替尼可高效抑制KIT外显子9、11等原发突变，阻断肿瘤细胞增殖信号。

　　克服继发耐药突变：瑞普替尼对KIT外显子17/18等继发耐药突变具有强抑制活性，这是其区别于传统药物的核心优势。例如，对于存在KIT D842V突变（对伊马替尼、舒尼替尼均耐药）的患者，瑞普替尼仍可有效抑制肿瘤生长。

　　抑制PDGFRA突变：约10%的GIST患者存在PDGFRA外显子18突变（如D842V突变），瑞普替尼对这类突变同样有效，扩大了其适用人群。

　　瑞普替尼的分子结构独特，其“开关控制”抑制机制可同时结合KIT蛋白的激活构象与非激活构象，覆盖更广泛的突变类型。这一特性使其成为晚期GIST患者后线治疗的重要选择，尤其适用于多线治疗失败后的患者。

　　临床疗效：

　　四线及以上治疗：在INVICTUS研究中，瑞普替尼作为四线及以上治疗药物，显著延长了患者的PFS和OS。与安慰剂组相比，瑞普替尼组的中位PFS延长数月，中位OS延长超过半年，客观缓解率（ORR）达较高水平。这一结果奠定了瑞普替尼在晚期GIST后线治疗中的标准地位。

　　二线/三线治疗：基于瑞普替尼的广谱抗耐药特性，其前线治疗潜力正在被探索。例如，在INTRIGUE研究中，瑞普替尼对比舒尼替尼作为二线治疗，虽未显著改善PFS，但展示了更好的安全性及生活质量评分。未来，瑞普替尼可能通过联合治疗或前线使用，进一步改善患者预后。

　　精准治疗：

　　瑞普替尼的疗效与KIT/PDGFRA突变类型密切相关。

　　临床实践中，建议所有晚期GIST患者接受KIT/PDGFRA基因检测，明确突变类型后选择靶向药物。对于存在继发耐药突变的患者，瑞普替尼可提供有效治疗选择；对于无明确突变的患者，需结合其他治疗手段（如手术、化疗）。

　　安全性优势：低毒性与高生活质量

　　瑞普替尼的不良反应以轻中度为主，常见包括脱发、疲劳、恶心等，严重不良反应发生率低。与传统药物相比，其心脏毒性、肝功能异常等风险更低，患者可长期维持治疗，生活质量更高。

　　此外，瑞普替尼的口服给药方式便捷，无需住院或频繁监测，适合晚期患者长期管理。其安全性优势使其成为老年患者、合并症多患者的优选药物。

　　瑞普替尼作为KIT/PDGFRA双靶点抑制剂，通过独特的“开关控制”机制及广谱抗耐药特性，为晚期GIST患者提供了新的治疗选择。其临床疗效显著、安全性可控。

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