斯帕森坦 Sparsentan 疗效如何？该药物降低蛋白尿、保护肾功能的临床效果

　　斯帕森坦针对 IgA 肾病的全部疗效数据均来自全球多中心随机对照 III 期 PROTECT 临床试验，这项头对头研究将斯帕森坦与厄贝沙坦进行对比，共计入组 404 名成人原发性 IgA 肾病患者，所有受试者都已经使用足量沙坦类药物，但尿蛋白仍然持续偏高，试验中期 36 周数据支撑 FDA 加速批准，110 周两年长期随访数据完成正式获批。

　　研究分为两个主要观察终点，短期终点为尿蛋白下降幅度，长期终点为估算肾小球滤过率的下降斜率，分别对应降蛋白尿与长期护肾两大核心目标。在降低蛋白尿方面，36 周中期分析结果展现出显著优势。斯帕森坦组患者尿蛋白肌酐比值较基线平均下降 49.8%，而对照组厄贝沙坦仅实现 15.1% 的蛋白尿下降，两组数据差距具有极高统计学意义。两年随访数据进一步证实，强效降蛋白效果可以长期维持，治疗至第 110 周时，斯帕森坦组蛋白尿较基线下降幅度仍然保持在 42.8%，厄贝沙坦组蛋白尿仅下降 4.4%，证明药物的降蛋白作用不会随用药时间快速衰减。后续延伸开放试验数据显示，超过半数患者在用药 9 个月内达到蛋白尿部分缓解，尿蛋白大幅回落可以直接减轻肾小球滤过负担，阻断 “蛋白尿加重肾损伤” 的恶性循环。对于联用 SGLT2 抑制剂的人群，斯帕森坦还能进一步叠加降蛋白获益，近三分之二的患者尿蛋白水平下降超过百分之三十。起效节奏具备明确规律，多数患者在用药数周内即可观察到尿蛋白逐步降低，连续用药半年能够达到稳定疗效，短期用药即可看到蛋白尿指标改善，便于快速评估药物是否有效。

　　在长期肾功能保护层面，两年 eGFR 斜率数据是衡量肾脏远期预后的核心指标。PROTECT 研究两年随访结果显示，厄贝沙坦组患者估算肾小球滤过率每年下降 4.2ml/min/1.73㎡，而斯帕森坦组年下降速率仅为 3.0ml/min/1.73㎡，肾功能衰退速度显著放缓，每年可以多保留 1.2 个单位的肾小球滤过功能。持续多年随访的扩展试验进一步证实，能够实现蛋白尿部分缓解的患者，eGFR 下降速率会进一步降低，长期用药可以显著推迟患者进入终末期肾病与透析的时间。从肾脏硬终点事件来看，随访周期内斯帕森坦组进展至肾衰竭的患者比例低于对照组，充分验证了降蛋白带来的肾脏保护获益。该药物通过双重通路减轻肾小球高压与系膜增生，不只是单纯减少尿蛋白流失，还可以抑制肾脏纤维化，实现标本兼顾。客观看待疗效边界，斯帕森坦无法逆转已经形成的慢性硬化性肾损伤，对于肾小球大面积硬化、eGFR 低于 30ml/min 的终末期患者，很难取得明显疗效。对于已经使用最大剂量 ARB 仍有大量蛋白尿的患者，本品获益最为突出，而轻症低蛋白尿人群使用本品很难观察到显著指标变化。

　　在安全性层面，试验中两组总体不良反应发生率基本持平，斯帕森坦最常见的不良反应为头晕、体位性低血压、外周水肿，大多出现在剂量爬坡初期，缓慢上调给药剂量即可大幅减少这类不适，严重不良反应发生率没有明显升高。

　　除此之外，药物存在一定肝损伤风险，用药期间需要定期监测转氨酶，一旦出现肝功能异常及时下调剂量。综合临床试验的短期降蛋白数据与长期肾功能随访结果可以确认，斯帕森坦是现阶段为数不多能够同时强效降低蛋白尿、延缓肾功能衰退的非免疫抑制药物，为 IgA 肾病高风险人群构建起长期肾脏保护方案。

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