过去十年间，复发难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL）的治疗格局因多种口服靶向药物的问世而发生了巨大变革。这些药物涵盖BTK抑制剂（如依鲁替尼、阿卡替尼、泽布替尼以及非共价BTK抑制剂pirtobrutinib）、首创的BCL2抑制剂维奈托克、PI3K抑制剂（idelalisib和度维利塞），还有单克隆抗体单药及联合治疗方案。当前针对R/R患者的治疗策略，在很大程度上依赖于既往治疗情况。未曾接受过新疗法的患者，多采用基于BTK或BCL2的治疗方案；曾接受BTK抑制剂治疗的患者，可能转而接受BCL2抑制剂，反之亦然。对BTK抑制剂不耐受但有一定治疗反应的患者，可考虑更换其他BTK抑制剂。接受固定疗程BCL2抑制剂方案且维持缓解12 - 24个月以上的患者，在疾病进展时，基于有限数据，可再次尝试基于BCL2抑制剂的方案。对于“双重难治性”，即在BTK抑制剂和BCL2抑制剂方案中均出现病情进展的患者，强烈推荐参加临床试验。若无合适临床试验，这类患者可尝试使用PI3K抑制剂，但疗效通常难以持久且毒性较大。对于极高危人群，如里氏转化患者，可考虑将细胞毒性化疗与新药、同种异体造血干细胞移植及细胞疗法相结合。不过，该领域迫切需要创新治疗方法，同时大力鼓励患者参与临床试验。

　　一、引言

　　慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL）是一种常见的血液系统恶性肿瘤。对于复发难治性（R/R）CLL患者，传统治疗手段效果有限。然而，近十年来，随着新型口服靶向药物的不断涌现，为这部分患者带来了新的治疗希望，治疗模式也发生了深刻变革。合理选择治疗方案，对于改善R/R CLL患者的预后至关重要。

　　二、治疗药物分类及特点

　　（一）BTK抑制剂

　　1. 共价BTK抑制剂

　　- 依鲁替尼、阿卡替尼和泽布替尼等共价BTK抑制剂，通过与BTK的半胱氨酸残基形成共价键，不可逆地抑制BTK活性，阻断B细胞受体信号通路，从而抑制肿瘤细胞生长和存活。这些药物在R/R CLL治疗中展现出显著疗效，可显著延长患者无进展生存期。

　　- 但部分患者可能出现不良反应，如依鲁替尼可能导致出血、房颤等并发症，影响患者治疗耐受性和依从性。

　　2. 非共价BTK抑制剂

　　- pirtobrutinib作为非共价BTK抑制剂，其作用机制与共价BTK抑制剂不同，不与BTK形成共价键，具有独特的优势。对于对共价BTK抑制剂耐药或不耐受的患者，pirtobrutinib可能提供新的治疗选择。目前相关研究正在探索其在R/R CLL治疗中的最佳应用方式和疗效。

　　（二）BCL2抑制剂

　　维奈托克是同类首创的BCL2抑制剂，它能够选择性地抑制抗凋亡蛋白BCL2，促使肿瘤细胞凋亡。在R/R CLL治疗中，维奈托克单药或联合其他药物治疗，尤其是与抗CD20单克隆抗体联合，显示出良好的疗效，可有效提高患者的缓解率和生存率。然而，使用维奈托克时需密切关注肿瘤溶解综合征等不良反应，需进行严格的剂量调整和监测。

　　（三）PI3K抑制剂

　　idelalisib和度维利塞属于PI3K抑制剂，通过抑制PI3K信号通路，干扰肿瘤细胞的增殖、存活和迁移。在R/R CLL治疗中，PI3K抑制剂有一定疗效，但由于其较高的毒性，如感染、自身免疫性疾病等不良反应发生率较高，限制了其广泛应用，且治疗反应通常不够持久。

　　（四）单克隆抗体

　　单克隆抗体单药治疗或联合其他药物，在R/R CLL治疗中也发挥着重要作用。例如，抗CD20单克隆抗体（如利妥昔单抗等），通过与B细胞表面的CD20抗原结合，介导抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC），杀伤肿瘤细胞。与靶向药物联合使用时，可增强治疗效果。

　　三、基于既往治疗的治疗策略选择

　　（一）未接触新疗法患者

　　对于此前未接触过BTK抑制剂、BCL2抑制剂等新疗法的R/R CLL患者，基于当前临床研究和实践经验，可优先考虑基于BTK或BCL2的治疗方案。具体选择需综合考虑患者的年龄、身体状况、合并症以及疾病特征等因素。例如，对于年龄相对较小、身体状况较好且无明显合并症的患者，可选择BTK抑制剂单药治疗；而对于存在某些特定基因突变（如17p缺失等）的高危患者，可能优先考虑BCL2抑制剂联合抗CD20单克隆抗体的治疗方案，以提高治疗效果。

　　（二）曾接受BTK抑制剂治疗患者

　　若患者此前接受过BTK抑制剂治疗，疾病出现复发或进展，可考虑更换为BCL2抑制剂进行治疗。因为BTK抑制剂和BCL2抑制剂作用于不同的信号通路，对于对BTK抑制剂耐药的患者，BCL2抑制剂可能通过不同机制发挥抗肿瘤作用，从而使患者获益。例如，一些患者在接受依鲁替尼治疗一段时间后疾病进展，改用维奈托克联合治疗后，可获得一定的缓解。

　　（三）BTK抑制剂不耐受患者

　　对于对BTK抑制剂不耐受但对治疗有一定反应的患者，可尝试更换为其他BTK抑制剂。不同的BTK抑制剂在不良反应谱上可能存在差异，如阿卡替尼相比依鲁替尼，在某些不良反应（如房颤）的发生率上可能更低。通过更换BTK抑制剂，有可能在保证一定治疗效果的同时，提高患者的耐受性和生活质量。

　　（四）接受过BCL2抑制剂治疗患者

　　对于接受了固定疗程的基于BCL2抑制剂的方案并维持缓解超过12 - 24个月的患者，在疾病进展时，鉴于目前该领域缺乏强有力的前瞻性临床试验数据，可根据有限的回顾性研究和临床经验，考虑再次使用基于BCL2抑制剂的方案进行治疗。虽然再次治疗的疗效和安全性尚未完全明确，但在一些情况下，部分患者仍可能从中获益。

　　四、“双重难治性”患者的治疗

　　对于那些“双重难治性”，即在BTK抑制剂和基于BCL2抑制剂的方案中都出现病情进展的患者，由于现有常规治疗手段效果不佳，临床试验是强烈首选。临床试验可能会探索新的药物组合、新的治疗靶点或新的治疗模式，为这部分患者带来潜在的生存获益。若患者无法参加临床试验，可考虑使用PI3K抑制剂进行治疗。然而，如前文所述，PI3K抑制剂存在疗效不持久且毒性高的问题，治疗过程中需密切监测患者不良反应，并根据患者耐受情况及时调整治疗方案。

　　五、极高危人群的治疗

　　对于非常高危的人群，如里氏转化患者，疾病进展迅速，预后极差。目前可考虑将细胞毒性化疗与新药（如BTK抑制剂、BCL2抑制剂等）、同种异体造血干细胞移植和细胞疗法相结合的综合治疗策略。细胞毒性化疗可在短期内快速降低肿瘤负荷，新药则通过靶向作用抑制肿瘤细胞生长，同种异体造血干细胞移植有可能实现疾病的根治，细胞疗法（如CAR - T细胞治疗等）也在探索中显示出一定的潜力。但总体而言，该领域迫切需要新的治疗方法来改善这部分患者的预后，因此强烈鼓励患者参与相关临床试验，以推动治疗手段的创新和发展。

　　六、结论

　　复发难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的治疗在过去十年取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。临床医生在选择治疗方案时，需充分考虑患者既往治疗情况、疾病特征以及药物的疗效和安全性等因素。对于“双重难治性”和极高危患者，临床试验是改善预后的重要途径。未来，期待更多新型药物和治疗方法的出现，进一步优化R/R CLL的治疗策略，提高患者生存率和生活质量。

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