索拉非尼（多吉美）
 

2007年FDA批准上市，也是唯一获批的肝细胞癌靶向药物，是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包含RAF/MEK/ERK信号通路，血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。患者使用多吉美必须具有较好的肝功能。临床试验结果表明使用索拉菲尼的患者中位总生存期为10.7个月，而安慰剂对照的中位总生存期是7.9个月。多吉美降低了31%的相对死亡率。索拉菲尼在亚洲的临床试验数据是总生存期6.5个月，对照安慰剂是4.2个月，提升了约2个月左右的总生存期。使用索拉菲尼的副作用是手足皮肤反应（8%-16%），腹泻（8%-9%）、体重减轻、疲劳、低磷血症。
 

目前索拉菲尼正在开始的临床研究包含作为早期肝细胞癌手术后的辅助用药，与化疗联合治疗中期肝细胞癌，与厄洛替尼/阿霉素联合治疗晚期肝细胞癌。
 

瑞戈非尼
 

瑞戈非尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能阻断肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成，调控肿瘤微环境等作用。2016年ESMO第18届世界消化道肿瘤大会上，公布了瑞戈非尼治疗肝癌的III期临床数据。对于无法手术切除的肝细胞癌（HCC），瑞戈非尼联合最佳支持治疗组患者的中位总生存期为10.6个月，对照组安慰剂联合最佳支持治疗组为7.8个月。即瑞戈非尼可显著改善患者的总生存期（OS）。
 

瑞戈非尼最常见的不良反应事件为高血压（15.2%），手足皮肤反应（12.6%），乏力（9.1%），腹泻（3.2%）。

 
乐伐替尼
 

乐伐替尼（E7080）也是多靶点激酶抑制剂，2015年被FDA批准用于治疗甲状腺癌，可抑制VEGFR2和VEGFR3，FGFR和PDGFR等多个靶点。
在日本和韩国进行的II期临床试验结果显示，经乐伐替尼治疗后，四分之三（36例/46例）的患者肿瘤缩小，中位进展时间为7.5个月，总生存期为18.3个月。而索拉菲尼当初的II期临床试验是中位无进展生存期4.2个月，中位总生存期9.2个月。因此又说乐伐替尼有望超越索拉菲尼。与癌共舞论坛上，有患者分享使用该药的经验，总之还是很不错的。
II期临床试验结果不错，因此乐伐替尼正在进行一项全球多中心的III期临床试验，与索拉菲尼随机对照。期待其结果早日被报道。
 

贝伐单抗
 

贝伐单抗也称为阿瓦斯汀，是重组的人源化单克隆抗体，靶向VEGF，阻止肿瘤的血管生成。该药在肝细胞癌的一些数据是单独用药时，中位疾病进展时间为6.5个月，与EGFR靶向药物联合的客观响应率是10%。对于混合型肝细胞癌患者单独使用贝伐单抗的中位总生存期为15个月。
 

贝伐单抗与化疗联合（吉西他滨、奥沙利铂、卡培他滨），客观响应率比单独使用贝伐单抗要好（10-20%），中位总生存期为9-10个月。

舒尼替尼（索坦）

舒尼替尼（索坦）是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括PDGFR。目前舒尼替尼正在被用于进行治疗肝细胞癌的II期、III期临床试验。中位总生存期是7.9个月，平均计量强度为66.6% VS 索拉菲尼（71.3%）。在三个II期临床试验里，舒尼替尼显示对进展期肝细胞癌有治疗效果。
 

舒尼替尼的副作用也较多，有血小板减少症（29.7%），中性粒细胞减少症（25.7%），出血（37.1%），腹泻，因血小板减少症而导致的用药计量降低（6.7%），手足综合征（6.5%），中性粒细胞减少症（4.0%）。
 
 
厄洛替尼
 

厄洛替尼（特罗凯）是针对EGFR基因突变的小分子抑制剂，厄洛替尼主要用于治疗存在EGFR基因突变的局部进展期的非小细胞肺腺癌。该药治疗肝细胞癌的I期临床、II期临床、III期临床试验在进行评估，数据偏差比较大，有的生存时间为15.6个月，有的则为6.8个月。
 

 
吉非替尼
 

吉非替尼（易瑞沙）也是EGFR靶点的药物，2006年的ASCO会议上，临床研究（E1203）结果显示吉非替尼治疗晚期肝癌未达到预期目标。
 

阿帕替尼
 

阿帕替尼也称艾坦，是我国恒瑞公司生产的一款多靶点口服的血管内皮生长因子受体-2多激酶抑制剂。2014年报道的阿帕替尼一线治疗中国晚期肝细胞癌的II期临床结果表明该药具有潜在的生存获益。
 

试验结果表明850mg组中位进展时间为4.2个月，750mg组中位进展时间为3.3个月。但是两组的中位总生存期分别为9.7个月和9.8个月，中位总生存期区别不大。
注意，中位总生存期是一个平均值，癌度听说有参加阿帕替尼实验组的患者，使用了2年多的时间，这对于肝癌来说非常不错，但总体效果是因人而具有差异。
 
阿西替尼
 

阿西替尼也是一款口服的抗血管生成的靶向药物，靶点非常的多。最近的研究显示阿西替尼与TACE（经肝动脉化疗栓塞）联合治疗肝细胞癌安全有效。由于经过TACE治疗的肝细胞癌血浆和肿瘤组织中经常见到血管内皮生长因子水平增高，因此联合阿西替尼正好协同抑制肿瘤。
 

一项单臂II期临床研究入组了50例肝细胞癌患者，患者TACE手术后第5周使用阿西替尼（每次5mg，每日两次），两个月评估一次，如有适合的患者再次使用TACE治疗，TACE前后24小时停用阿西替尼。疾病进展中位时间为10.4个月，入组患者的中位总生存期（OS）为15.9个月，2年总生存率达41.9%。以经过修订的RECIST标准评估，完全应答率达到38.6%，部分应答的患者比例是29%，20%的患者病情稳定。其中高血压患者的总生存率较高，即抗血管生成的靶向药物如产生了高血压说明产生了应答。
 

经肝动脉化疗栓塞与阿西替尼的联合治疗安全有效，二者存在协同作用。有较高的肿瘤应答率和显著的肿瘤坏死率，是否其他抗血管生成的靶向药物与经肝动脉化疗栓塞联合也具有协同作用呢？这个是值得思考的。毕竟肝细胞癌的多数靶向药物都是抗血管生成的，而且不同药物的效果因人而异，如加上TACE或者可能会更好。
 

帕唑帕尼
 

帕唑帕尼为一个口服的多靶点激酶抑制剂，一项I期临床试验评估了帕唑帕尼对于肝细胞癌的疗效和耐受性。27名亚洲患者中，19名患者（73%）对帕唑帕尼存在部分应答或者疾病稳定，展示出潜在的疗效。有需要的读者可参见参考文献8。帕唑帕尼的600mg较为安全有效，这一剂量被选择进行后续的临床试验。
 

来那度胺
 

来那度胺的II期临床试验入组了40例进展期的肝细胞癌患者，患者之前接受索拉菲尼治疗进展或者不能耐受副作用。每个治疗周期28天，1-21天里患者每天口服来那度胺25mg，直至病情进展和不能耐受。15%的患者部分响应，两名患者的病情没有进展，维持时间为36个月和32个月。平均疾病进展时间为3.6个月，中位总生存期为7.6个月。
 

这项研究证明了来那度胺的潜在疗效，对于部分可耐受的患者效果是非常好的（详细见参考文献6）。但是该药在肝细胞癌的作用机制，以及判断疗效的生物标志物需要进一步研究。