酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对表皮生长因子受体（EGFR）广泛用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。然而，EGFR T790M突变导致耐药性临床上最有效的EGFR TKIs。第三代EGFR TKIs对T790M突变已在积极的临床开发。这些药物包括AZD9291(泰瑞沙／奥希替尼），rociletinib，hm61713，asp8273，egf816，和pf-06747775。AZD9291(泰瑞沙／奥希替尼）和rociletinib显示临床疗效在I / II期临床试验的患者获得性耐药的第一或第二代TKIs。Osimertinib（AZD9291，tagrisso）最近被FDA批准的EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌转移。hm61713，asp8237，egf816，和pf-06747775仍处于早期临床开发。本文综述了新兴的数据对于第三代药物对EGFR T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者治疗中的突变。

　　非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%。晚期非小细胞肺癌患者5年生存率低于5%。表皮生长因子受体（EGFR）的激活突变发生在大约10 - 15%的白种人患者的非小细胞肺癌病例中，而东亚患者约30 - 40%例（1, 2）。第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），厄洛替尼，吉非替尼和阿法替尼，已广泛用于这些晚期非小细胞肺癌患者[ 3, 4, 5 ]。然而，对这些抑制剂的获得性耐药往往在中位数为9至13个月后发生[ 5, 6, 7，8, 9, 10，11 ]。常用的EGFR突变与临床意义是外显子19缺失（Del19），L858R突变，和T790M突变（图1）[ 2 ]。窝藏这些突变的细胞系已被用于筛选针对这些突变的新试剂[ 12 ]。EGFR T790M突变存在于大约50到60%的耐药情况[ 13, 14 ]。中位生存期小于2年的T790M突变后出现[ 13 ]。近日，第三代EGFR抑制剂AZD9291(泰瑞沙／奥希替尼），CO-1686（rociletinib），hm61713（双1482694），asp8273，egf816，和pf-06747775，已成为阻断EGFR T790M突变阳性的肿瘤生长的潜在疗法[ 15, 16, 17 ]。更重要的是，不同于第一代和第二代EGFR TKIs、代TKIs有显著增加的效力EGFR突变体比野生型EGFR。

　　AZD9291(泰瑞沙／奥希替尼）是从第一代和第二代EGFR TKIs结构不同。该化合物是一种不可逆突变选择性EGFR TKI（外显子19缺失EGFR的IC50 = 12.92 nm，T790M EGFR L858R /  IC50 = 11.44 nm，EGFR野生型  IC50 = 493.8 nm）[ 15 ]。它是唯一批准的EGFR TKI目前用于治疗转移性EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌[ 18 ]。

　　I期剂量递增研究AZD9291(泰瑞沙／奥希替尼）是在晚期EGFR突变的非小细胞肺癌患者疾病进展的EGFR TKI治疗的第一代。患者接受的剂量范围为20至240毫克/天。这些队列不预选根据T790M状态。五扩展队列根据T790M状态分层（T790M阳性或阴性）。在五个扩展队列中，有三十名患者被纳入升级队列和222名患者。全人群的客观应答率为51%（95% CI 45～58%）。127例患者EGFR T790M突变中，ORR是67%（95% CI 52–70%）。五个测试剂量水平的反应率也很高。无EGFR T790M，ORR为21%（95% CI 12–34%）[ 19 ]。中位无进展生存期（PFS）延长EGFR T790M突变阳性的患者（9.6个月；95% CI 8.3没有达到）比EGFR T790M阴性患者（2.8个月；95% CI 2.1–4.3）。最常见的副作用是皮疹、腹泻、恶心和食欲不振。没有剂量限制性毒性（DLT）在任何剂量水平。未达到最大耐受剂量（MTD）。在160和240毫克剂量水平下，观察到不良事件的发生率和严重程度增加（皮疹、皮肤干燥和腹泻等）。这被认为与抑制非突变型表皮生长因子受体有关。因此，建议每日80毫克用于进一步的临床试验[ 19 ]。这项研究还表明，EGFR T790M不仅是一种预后也预测的生物标志物。

　　AZD9291(泰瑞沙／奥希替尼）已从光环试验人群扩展的一线治疗检查，剂量为80或160毫克/天给药60治疗初ïVE患者EGFR突变的晚期NSCLC在报告[ 20 ]时间。患者的中位年龄为63.5岁，允许稳定的脑转移。EGFR突变亚型包括EGFR外显子19缺失（37%），EGFR 21外显子L858R（40%），其他EGFR敏感性突变（3%），和8%的患者T790M。截止截止日期为70%（95% CI 57 - 81）。第三的患者有≥3级不良事件，主要包括皮疹和腹泻。这些结果似乎很有前途，但显然是初步的。

　　一个持续的一线的III期试验比较AZD9291(泰瑞沙／奥希替尼）的疗效和安全性（80毫克/天）与吉非替尼治疗或厄洛替尼常见EGFR突变的组合。主要终点是PFS，次要终点包括评估和PFS的预处理状态和T790M突变EGFR突变亚型（外显子19缺失或L858R）检测循环肿瘤DNA。患者在疾病进展后控制臂可交叉AZD9291(泰瑞沙／奥希替尼）。

　　海得康发掘国际新药动态，为国内患者提供全球已上市药品的咨询服务，如丙肝新药印度吉三代、肝癌新药印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，帮助国内患者选择更新更有效的治疗药物和手段，更多药品信息及购药渠道，详询：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk     www.headkonmed.com