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靶向药耐药之后怎么办?
时间:2017-11-22   作者:AZD9291 【转载】   

  靶向药,尤其是针对特定基因突变的分子靶向药,是个好东西:起效快、有效率高、副作用小,唯一的遗憾就是几乎所有的病人,最终都会耐药。

  靶向药耐药以后怎么办?一直是困扰病友、医生乃至学术界的难题。

  目前最常规的策略分为几种:

  第一种,就是通过二次基因检测等方式尝试寻找耐药的原因,然后根据不同的耐药机制,寻找对应的治疗方案。

  第二种,就是根据耐药后疾病进展的临床特征(局部进展还是全面进展?缓慢进展还是爆发进展?),结合临床试验和临床经验来安排治疗方案。

  第三种,就是不少病友们选择的,所谓靶向药轮换、或者去盲试所谓的其他靶向药、或者盲目地联合另外一种药物企图逆转耐药。

  上述三种策略,前两种是比较靠谱的,第三种一定要格外当心,有时候会适得其反。

  近日,世界肺癌大会主席、香港威尔士亲王医院肿瘤内科主任Tony Mok教授等人,在JCO杂志公布了一项名为IMPRESS的三期临床试验总生存随访结果,令人震撼,发人深省。

  该临床试验入组的是EGFR敏感突变的、接受第一代靶向药易瑞沙治疗后耐药的晚期非小细胞肺癌患者。1:1分成两组,一组接受安慰剂+顺铂+培美曲塞治疗,一组接受顺铂+培美曲塞+易瑞沙治疗——也就是说,一组是直接停了靶向药,换成了化疗;一组是继续靶向药,同时加上了化疗。一组入组了265名患者,中位随访了2年以上。

  那么,哪一组的生存期会更长呢?很多病友,可能会凭自觉认为继续靶向药加上化疗这一组,赢面更大。毕竟这一组吃的药更多呀。但是,结果恰恰相反。相比于直接停掉易瑞沙,换成双药化疗的病人,继续口服易瑞沙,同时联合双药化疗的患者,死亡风险提高了44%,中位生存期从19.5个月,缩短到了13.4个月,少了6.1个月,大半年呢!

  为什么会这样呢?因为直接换药的那一组,在化疗失败后,有更多的病人接受了后续的三线治疗(71% vs 61%),这里面的原因或许与这一组二线治疗毕竟只用了两个药,副作用更小有关;也可能与二线用三药治疗的患者,经济压力更大,无法支付三线治疗等社会因素有关。

  此外,这个结果也和EGFR T790M突变以及后续第三代靶向药的使用有关。265位入组的患者,有261位患者提供了基线的血浆标本,经过数字PCR检测,其中142位患者携带T790M突变。易瑞沙耐药后是不是直接停掉易瑞沙换化疗对生存期的影响,在T790M突变阳性的患者中差距明显,达到了统计学差异。而在T790M突变阴性的患者中,没有差别。

  这个结果提醒我们:靶向药耐药后,保留原来的靶向药,或许未必是最佳的选择;及时断舍离,寻找后续最佳的治疗方案,或许是更好的策略——比如,现在绝大多数医生会公认:对于有EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者,如果对第一代靶向药耐药后,就应该去检测T790M突变;如果T790M突变阳性,那么最佳选择就是换成AZD9291(泰瑞沙);如果T790M突变阴性,那么最佳选择就是果断停掉易瑞沙,换成化疗(或者有部分专家认为可以尝试贝伐联合化疗)。

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