TAF和TDF治疗乙肝三年效果、副作用及耐药情况对比

　　丙酚替诺福韦（TAF）是当前欧洲肝脏研究学会（EASL）和美国肝病研究学会（AASLD）指南推荐用于治疗慢性乙型肝炎（以下简称为“慢乙肝”）的一线口服核苷（酸）类似物（NA）。

　　TAF对比替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗144周的疗效、安全性和耐药数据如何？

　　TAF对比TDF治疗研究144周数据分析共纳入1298例慢乙肝患者[110研究中的873例乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）阳性患者；108研究中的425例HBeAg阴性患者]按2︰1的比例随机分组，分别接受TAF（25 mg，QD）或TDF（300 mg，QD）治疗。治疗96周后，根据方案修正，50%的入组患者继续双盲治疗1年，其余患者进入开放标签阶段，接受开放标签的TAF继续治疗。根据已公开的48周和96周数据，TAF具有不劣于TDF的抗病毒活性和明显更优的肾脏、骨骼安全性特征。

　　在AASLD 2018年会上，报告了TAF和TDF治疗3年的疗效和安全性比较结果。共1118例患者被纳入分析（HBeAg阳性患者759例，HBeAg阴性患者359例），其中，TAF治疗者866例（包括双盲和开放标签阶段），TDF治疗者252例（包括双盲治疗3年、提前停药以及在96周时未进入TAF开放标签治疗阶段的患者）。

　　不同组别和不同研究的患者基线特征相似（汇集数据）：平均年龄40岁，63%为男性，78%为亚裔，大部分为基因C、D型（各为48%和26%），平均HBV DNA为7.0 log IU/ml（34%的患者HBV DNA在8 log IU/ml以上），25%曾经接受过NA治疗。

　　研究结果01治疗144周，TAF与TDF维持相似的高病毒学抑制率，丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率更高

　　治疗144周时，各研究中的TAF与TDF治疗均维持相似的高病毒学控制率（HBV DNA＜29 IU/ml），在HBeAg阴性患者中，TAF组和TDF组的病毒学应答率分别为87%和85%（P=0.71）；在HBeAg阳性患者中，两组的病毒学应答率分别为74%和71%。

　　TAF治疗患者的血清ALT复常率（男性≤35 U/L，女性≤25 U/L）更高，HBeAg阴性患者和HBeAg阳性患者分别为71%和64%，TDF组则分别为59%（P=0.052）和53%（P=0.01）。按照中心实验室标准，TAF组的ALT复常率也显著高于TDF组。

　　在HBeAg阳性患者中，两个治疗方案组的血清学应答率相似，TAF组和TDF组分别有24%和22%的患者在治疗3年后HBeAg消失。

　　在接受TAF治疗的患者中分别有1例（0.4%）HBeAg阴性患者和8例（1.4%）HBeAg阳性患者乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）消失；在接受TDF治疗的患者中，有3例HBeAg（1.7%）阳性患者HBsAg消失。

　　治疗144周，TAF与TDF的整体安全性相似，但TAF组的肾脏和骨骼安全性持续改善

　　整体上，TAF和TDF的安全耐受性好。两组的不良事件（AE）和严重AE相似，因不良事件停药率低。

　　治疗3年，与TDF组相比，TAF组的估计肾小球滤过率（eGFRCG，采用Cockcroft-Gault公式计算）的下降更少，更低比例的患者慢性肾脏病（CKD）分级加重，更多患者表现为CKD分级改善，并且近端小管蛋白尿标志物变化更小。

　　治疗3年，髋关节和脊柱骨密度（BMD）的下降百分比均值在TDF治疗的患者中明显高于TAF治疗的患者（图4）。TAF组BMD下降的患者比例更低，骨转换标志物显示出下降或仅有轻微增加。

　　TAF治疗慢乙肝患者144周零耐药

　　在TAF的全球Ⅲ期试验中，使用TAF治疗96周未检出与TAF或TDF耐药有关的位点置换，即未出现耐药。

　　该研究针对的是TAF对比TDF全球Ⅲ期试验的队列，对于治疗24周及以上、在144周时或提前停药时HBV DNA仍≥69 IU/ml的所有患者，使用Illumina Mi-Seq深度测序法对乙型肝炎病毒（HBV）基因的pol/RT区测序，报告一致性序列水平变化15%以上的序列改变。病毒学突破（VB）定义为获得HBV DNA＜69 IU/ml之后，2次检测HBV DNA≥69 IU/ml或HBV DNA水平较最低水平升高1.0 log IU/ml或以上。对于依从试验药物[通过血浆替诺福韦（TFV）浓度判定]的VB患者、出现保守位点置换的患者或见于＞1例患者的多态位点置换，进行体外表型分析。

　　9.9%的入组患者在末次访视时符合测序标准，其中TAF治疗人群（双盲和开放标签阶段）10.4%，TDF治疗人群（双盲）7.5%。对所有患者（128例）的测序结果显示，63例无序列改变、22例由于病毒载量过低而无法测序、31例有多态位点置换、12例有保守位点置换，保守位点的改变都不重复。

　　144周时，3.5%（46/1298）的患者出现了VB（其中57%证实为不依从）。这些患者的测序结果提示，他们的序列改变类型分布与整体队列相似。另外，经治和初治患者的序列改变类型分布也是相似的。

　　23例无法确定不依从试验方案的VB患者接受了表型分析，结果显示其对试验药物均敏感。对所有49例符合标准患者的表型分析均未检测到TAF或TDF（TFV）表型耐药。这说明两个药物治疗144周未产生耐药。

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