血友病基因疗法Roctavian临床试验汇总及常见副作用

　　一项多中心、剂量递增的1/2期研究 (NCT02576795)正在评估Roctavian在15名男性血友病A患者中的安全性、耐受性和有效性。在试验开始时，所有参与者的FVIII活性为1%或更低（与标准值相比），与严重血友病A一致。

　　所有15人都接受了单次输注Roctavian，四种剂量之一：

　　一名患者接受了6e12 vg/kg剂量

　　一名参与者接受了2e13 vg/kg剂量

　　六名患者接受了4e13 vg/kg剂量

　　七名参与者接受了6e13 vg/kg剂量

　　3年后，接受最低剂量Roctavian的两名参与者的FVIII活性继续低于1%，与严重血友病A一致。然而，接受较高剂量治疗的其余13名参与者的FVIII活性增加，同时减少出血率，减少替代疗法的使用。

　　这些患者仍在进行中的试验中进行跟踪。最新数据显示，这些好处可以维持长达六年。在最近的随访中，两个剂量组的平均年出血率均为每年0.7次，比治疗前的出血率下降了90%以上。FVIII活性水平随着时间的推移而降低，但仍保持在预期提供治疗益处的范围内，并且没有报告意外的长期安全问题。

　　GENer8-1 试验

　　3期GENER8-1临床试验 (NCT03370913)招募了134名接受标准预防性（预防性）替代疗法的A型严重血友病患者。所有人都接受了单次输注Roctavian，剂量为6e13 vg/kg，并被跟踪至少49周。该研究的主要目标是评估治疗对FVIII活性、出血率和替代疗法使用的影响。

　　结果显示，一年后，37.9%的参与者的FVIII活性为40%或更高——通常被认为是非血友病水平。在其余参与者中，50%的FVIII活性水平在5-40%之间——通常表明轻度血友病——而12.1%的水平低于5%。现有数据表明，FVIII活性在治疗后通常会随着时间的推移而下降。

　　随着FVIII活性的增加，出血率下降了80%以上：从治疗前的每年4.8次出血到使用Roctavian治疗后的每年0.8次出血。大多数参与者在使用Roctavian治疗五周后开始无出血，并且几乎所有参与者在两年后都停止了预防性替代治疗。正在进行的研究正在继续收集长期疗效和安全性数据。

　　其他正在进行的试验

　　一项名为GENER8-3 (NCT04323098)的3b期研究也正在进行中，该研究招募了20名患有严重血友病A 的男性。在这项研究中，参与者将接受单次输注Roctavian以及抗炎皮质类固醇的方案，旨在抑制针对治疗病毒载体的免疫反应，从而降低其有效性。该研究的主要目标是评估治疗对FVIII活性、出血率和替代疗法使用的影响。GENer8-3于2022年初完成入组，预计2023年取得初步结果。

　　1/2期试验（NCT03520712）计划在大约10名患有AAV5病毒载体的预先存在的严重血友病 A 型成年男性患者中测试Roctavian。所有参与者都将接受一次 Roctavian 输注，主要目标是在五年多的随访后评估安全性。

　　另一项1/2 期研究 (NCT04684940)旨在招募20名患有严重血友病的男性，他们有活性或先前的抑制剂——中和针对FVIII蛋白的抗体，这会降低替代疗法的有效性。该研究的主要目标是评估五年内治疗的安全性。

　　Roctavian的常见副作用

　　在GENER8-1中，与Roctavian相关的最常见副作用包括：输液相关反应、高水平的肝酶、头痛、疲劳、恶心。

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