索托拉西布（Sotorasib）国内临床实验

目前索托拉西布（Sotorasib）的国内临床实验很少，因此还是要参考国外的临床实验数据。索托拉西布是一种RAS GTP酶家族抑制剂，由Amgen开发，用于治疗实体瘤KRAS突变，包括非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌。2021年5月，索托拉西布获得美国FDA的加速批准，用于治疗成人患者KRASG12C-突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，经FDA批准的试验确定，至少接受过一次全身性治疗。

索托拉西布是一流的KRASG12C抑制剂。它共价且不可逆地结合到KRASG12C突变体。因此，KRAS蛋白被锁定在失活状态，其下游信号效应被阻断，而不影响野生型KRAS。

索托拉西布抑制重组突变体的SOS1催化的核苷酸交换KRASG12C/C118A体外，用索托拉西布处理的细胞的半胱氨酸蛋白质组分析表明，只有KRAS的含G12C的肽被共价修饰。索托拉西布抑制了所有患者的KRAS信号传导(通过ERK磷酸化测定)KRASG12C突变细胞系，但不在无此的细胞系中KRASG12C突变。索托拉西也选择性地损害了KRASG12C突变品系。索托拉西布与其他细胞信号通路抑制剂的联合给药提供了对细胞生存能力产生协同效应的证据。

第二阶段(单一疗法)索托拉西布与局部晚期或转移性患者的深度和持久反应相关KRAS正在进行的多中心I/II期CodeBreaK 100试验的注册II期部分中的G12C突变的NSCLC(NCT03600883) [19].所有患者在抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)或抗程序性死亡配体1 (PD-L1)免疫疗法和/或以铂类为基础的化疗(和靶向治疗，如果ALK EGFR和ROS1发现了改变)并且之前接受了≤ 3个疗程的治疗。共有126名患者(中位年龄63.5岁)接受了每日一次的口服索托拉西布 960 mg直至疾病进展。主要终点是经确认的客观缓解率(ORR ),根据RECIST 1.1标准通过盲法独立中心审查进行评估。

在中位数为12.2个月的随访中(数据截止日期为2020年12月1日)，ORR为37%。疾病控制率(DCR；定义为客观缓解或病情稳定)为81%。中位反应时间(TTR)为1.4个月，中位DOR为10.0个月。中位无进展生存期(PFS)为6.8个月。在数据截止时，43%的应答者仍在接受治疗，没有疾病进展[19].索托拉西布还与患者报告结果的改善相关，包括总体健康状况、生活质量、身体功能和主要肺癌症状的严重程度(如咳嗽、胸痛、呼吸困难)。

在探索性分析中，在一系列生物标志物亚组中观察到肿瘤对索托拉西的反应，包括PD-L1表达水平阴性或低的患者和突变的患者STK11.无论年龄(< 65岁对≥ 65岁)、ECOG PS (0对1)、转移性疾病(是对否)、既往治疗线(1对≥ 2)、既往抗PD-1/PD-L1治疗(是对否)、TP53共突变(野生型对突变体)，STK11共突变(野生型对突变体)，KEAP1共突变(野生型对突变型)和肿瘤突变负荷(低对高)。

第一阶段(剂量增加和扩大)索托拉西布在患有以下疾病的患者中表现出抗癌活性KRASG12C-突变的NSCLC参与了CodeBreaK 100的早期I期部分。符合条件的患者(年龄≥ 18岁)有组织学证实的局部晚期或转移性非小细胞肺癌KRASG12C突变，之前接受过以铂类为基础的联合治疗、靶向治疗或两者兼有。在剂量递增阶段，患者在21天的周期内每天一次口服索托昔布180、360、720或960 mg，直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意书或研究结束。共有59名非小细胞肺癌患者入选；其中，90%以前接受过抗PD-1/PD-L1治疗，100%以前接受过铂类化疗。

在中位数为11.7个月的随访中(数据截止日期为2020年6月1日)，ORR为32%(全部为部分缓解)，DCR为88%。在所有剂量水平上都可以看到反应。在960毫克/天组中(n= 34)，ORR为35%，DCR为91%。6周后，71%的患者出现不同程度的肿瘤缩小。中位TTR为1.4个月，中位DOR为10.9个月。中位PFS为6.3个月。

结直肠癌索托拉西布在参与CodeBreaK 100的I期部分的结肠直肠癌患者中表现出临床活性(n = 42)。所有患者之前都接受过至少两次转移性结直肠癌的系统治疗。在中位数为12.8个月的随访中(数据截止日期为2020年6月1日)，7%的患者有ORR(全部部分缓解)，74%的患者疾病得到控制。疾病稳定的中位持续时间为5.4个月。在接受索托拉西布 960毫克/天的队列中(n= 25)，有效率为12%，DCR为80%。中位PFS为4.0个月。

其他实体瘤在参与CodeBreaK 100的I期部分的患有其他实体肿瘤的患者中(n= 28)，索托拉西与14%的ORR和75%的DCR相关。在患有胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤的患者中观察到部分反应(全部n= 1).在数据截止时，有5名患者仍在接受治疗。

索托拉西布 960 mg每日一次在204名患有以下疾病的患者中具有可控制的耐受性KRAS在CodeBreaK 100中登记的G12C突变的NSCLC7。接受索托拉西布治疗的患者中最常见的(发生率≥20%)AE为腹泻(42%)、肌肉骨骼疼痛(35%)、恶心(26%)、疲劳(26%)、肝毒性(25%)和咳嗽(20%)。最常见的(发生率≥ 30%)实验室异常是淋巴细胞减少(48%)、血红蛋白减少(43%)、AST增加(39%)、ALT增加(38%)、钙减少(35%)和碱性磷酸酶增加(33%)。最常见的(发生率≥5%)3或4级AE(包括实验室异常)为肝毒性(12%)、ALT升高(11%)、AST升高(9%)、肌肉骨骼疼痛(8%)、肺炎(7%)和腹泻(5%)。

接受索托拉西布治疗的患者中有50%出现严重AE，最常报告的为肺炎(8%)、肝毒性(3%)和腹泻(2%)(发生率≥ 2%)。3%的索托拉西布受试者出现了致命性AE(呼吸衰竭、肺炎、心脏骤停、心力衰竭、胃溃疡和肺炎)。AE导致9%的患者永久停用索托拉西布，肝毒性(5%)是中断治疗的最常见原因(发生率≥ 2%)。5%的患者因AE而需要减少索托拉西剂量，34%的患者因AE而需要中断剂量。ALT升高(3%)和AST升高(3%)最常导致剂量减少(发生率> 2%)，肝毒性(11%)、腹泻(8%)、肌肉骨骼疼痛(4%)、恶心(3%)和肺炎(3%)最常导致剂量中断(发生率≥2%)。

目前索托拉西布还没有在国内上市，因此患者无法在国内进行购买。只能通过海外购买渠道来进行购买。索托拉西布分为原研药和仿制药，原研药主要是香港原研药和欧洲原研药，香港原研版价格大约80000元左右，欧洲原研药大约50000元左右，总的来说价格十分高昂，普通家庭根本承担不起。国外仿制药主要是孟加拉版和老挝版的仿制药，价格大约5000元左右，药物成分也与原研药相同。

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