劳拉替尼（lorlatinib）导致中枢神经系统不良事件的发生率，是否需要停药？

　　观察到劳拉替尼具有较低的P-糖蛋白1介导的外排倾向和良好的脑渗透性，并且劳拉替尼在大脑中的较高积累总是伴随着CNS不良事件。

　　与其他ALK-TKI相比，中枢神经系统不良事件是劳拉替尼独特的毒性特征。先前的研究报告称，认知、情绪、精神病和言语影响是劳拉替尼最常见的中枢神经系统不良事件。

　　CNS不良事件主要报告在劳拉替尼给药的前2个月内，剂量调整有助于缓解CNS不良事件。患者的生活，无论是身体上还是精神上，都会受到CNS不良事件的影响，甚至是1至2级。

　　3期CROWN研究中CNS不良事件的频率为35％，而二线或后期不良事件的频率为B7461001中为49％，NCT01970865中为53％，MGH队列中为60％。先前的研究报告称，这些不良事件的发生率为39.7％，其中11.9％的患者经历了不止一种类型的CNS不良事件。还报道，149名接受劳拉替尼治疗的患者中有58名（39％）发生了中枢神经系统不良事件，其中34％的严重程度为1-2级。

　　劳拉替尼中枢神经系统不良事件的发生率和发生时间存在显着差异。认知不良事件的发生率为23.1％，中位发病时间为53天（范围1-423天）。情绪障碍的发生率为21％，中位发病时间为43天（范围1-452天）。认知不良事件的发生率为9.5％，中位发病时间为42天（范围1-404天）。之前的研究报告称，亚洲人群中中枢神经系统不良事件的发生频率明显较低。与全球阶段的结果相比，中国人群中中枢神经系统不良事件（情绪效应、认知效应、精神病效应和言语效应的集群术语）患者的频率总体较低（6.4％）。全球2期试验NCT01970865的亚组分析显示，亚洲人群的认知影响和情绪影响较低。

　　劳拉替尼引起的中枢神经系统不良事件的处理主要取决于不良事件的级别。

　　在存在1级CNS效应的情况下，应考虑剂量中断，并且在恢复至基线后，相同或较低剂量的劳拉替尼是相当可观的。

　　对于2级或3级CNS不良事件，需要暂时停药，直到症状缓解至≤1级，然后以减少的剂量恢复。

　　严重事件（4级）应通过永久停用劳拉替尼来处理。

　　对于再次使用相同或更低剂量的劳拉替尼的患者，中枢神经系统不良事件的频率分别为21.2％和12.1％。认知影响和情绪影响的严重程度一般为1级或2级，其中6.5％的病例为3级，没有报告4级事件。

　　值得注意的是，识别劳拉替尼引起的中枢神经系统不良事件对于正确使用劳拉替尼非常重要。先前的研究报告称，脑转移、中枢神经系统辐射、既往精神疾病和某些神经营养药物是中枢神经系统不良事件的危险因素。此外，在开始劳拉替尼治疗之前进行心理基线状态评估很重要，并且在治疗期间应监测情绪和认知。

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