Givinostat治疗杜氏肌营养不良症的安全性与有效性评估

　　杜氏肌营养不良症（DMD）是由肌营养不良蛋白缺乏导致的儿童期最常见肌营养不良症。临床前研究和2期临床试验数据表明，组蛋白脱乙酰酶抑制剂givinostat可能有助于抵消这种蛋白缺乏的影响。本研究旨在评估givinostat在治疗DMD中的安全性和有效性。

　　方法：本研究为一项在11个国家的41个三级医疗机构进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验。符合资格的患者为能活动的男性，年龄至少6岁，已基因诊断为DMD，能完成两次四楼梯攀爬评估（平均时间8秒或更少，且时间差异在1秒以内），上升时间至少3秒但不超过10秒，并已接受至少6个月的全身皮质类固醇治疗。参与者被随机分配（2:1的比例）接受口服givinostat或匹配的安慰剂，每天两次，持续72周，并根据是否同时使用类固醇进行分层。治疗分配对男孩、研究人员、现场和申办方工作人员均保密。剂量根据体重灵活调整，如不耐受则减少。根据基线股外侧肌脂肪分数（VLFF，通过磁共振波谱测量）将患者分为两组：A组VLFF在5%-30%之间，B组VLFF≤5%或>30%。主要终点是比较A组中givinostat与安慰剂对四楼梯攀爬评估结果从基线到72周变化的影响。对所有接受至少一剂研究药物的男孩进行安全性评估。当A组前50名男孩完成12个月治疗后，进行临时无效评估，并使用四楼梯攀爬评估的屏蔽数据调整样本大小。

　　结果：共359名男孩接受资格评估，其中179人被纳入研究（中位年龄9.8岁[IQR 8.1-11.0]），并全部被随机分配（118人接受givinostat，61人接受安慰剂）；170人(95%)完成了研究。在179名入组男孩中，120名（67%）属于A组（81名接受givinostat，39名接受安慰剂）；其中114人(95%)完成了研究。对于A组患者，与基线相比，接受givinostat的男孩在72周时的四楼梯攀爬评估结果的几何最小二乘平均比为1.27(95% CI 1.17-1.37)，而接受安慰剂的患者为1.48(1.32-1.66)（比率0.86，95% CI 0.745-0.989；p=0.035）。givinostat组最常见的不良事件是腹泻（118名男孩中有43名[36%]对比接受安慰剂的61名男孩中有11名[18%]）和呕吐（34名[29%]对比8名[13%]）。未发生与治疗相关的死亡。

　　结论：在研究期间，患有DMD的步行男孩中，两组的四楼梯攀爬评估结果均出现恶化；然而，与安慰剂组相比，givinostat组的下降幅度明显较小。中期安全性分析后，尽管givinostat的剂量减少，但未报告新的安全信号。这表明，在治疗DMD男孩中，givinostat相对于安慰剂具有一定的疗效，并且其安全性是可接受的。

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