匹米替比Pimitespib 联合舒尼替尼治疗伊马替尼耐药胃肠道间质瘤的研究

　　尽管伊马替尼在胃肠道间质瘤（GIST）的治疗中表现出一定的有效性，但多数患者最终会对该药物产生耐药性，这主要是由于KIT酪氨酸激酶活性的再次激活。舒尼替尼，一种能够抑制KIT和血管内皮生长因子（VEGF）受体磷酸化的药物，已成为晚期胃肠道间质瘤的二线治疗药物。近期研发的热休克蛋白90（HSP90）抑制剂匹米替比Pimitespib（PIM；TAS-116）在临床试验中已初步展现出其治疗潜力，然而其疗效仍有待提升。

　　本研究旨在深入探究PIM与舒尼替尼联合疗法在伊马替尼耐药的晚期胃肠道间质瘤中的治疗效果及其机制。我们采用了伊马替尼耐药的晚期胃肠道间质瘤细胞系以及小鼠异种移植模型，对PIM与舒尼替尼的联合治疗效果进行了评估。

　　体外实验结果显示，PIM与舒尼替尼的联合疗法通过有效抑制KIT信号传导和降低高尔基体中自磷酸化KIT的水平，显著抑制了伊马替尼耐药晚期胃肠道间质瘤细胞系的增殖，并诱导了细胞凋亡。此外，与单一疗法相比，PIM与舒尼替尼的联合疗法在小鼠异种移植模型中展现出了更强的抗肿瘤反应。

　　进一步的分析表明，联合治疗不仅下调了KIT信号通路，还显著降低了肿瘤的微血管密度。更重要的是，我们发现PIM能够通过抑制蛋白激酶D2和缺氧诱导因子1α（二者均为HSP90的客户蛋白）来降低胃肠道间质瘤细胞中的VEGF表达。

　　综上所述，PIM与舒尼替尼的联合疗法通过同时下调KIT信号和血管生成信号通路，为伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤提供了一种有效的治疗策略。

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