普纳替尼Ponatinib治疗晚期胃肠道间质瘤的效果评估

　　本研究旨在评估普纳替尼Ponatinib在晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者中的治疗效果。研究根据KIT外显子11（ex11）主要突变的存在与否，将既往酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败的转移性和/或不可切除的GIST患者分为两个队列。患者最初每天接受45mg普纳替尼Ponatinib治疗。然而，在2013年10月临床暂停后，为了降低动脉闭塞事件（AOE）的风险，研究团队调整了药物剂量。研究的主要终点是KIT ex11阳性队列中的16周临床获益率（CBR），同时评估了循环肿瘤DNA（ctDNA）中的KIT突变情况。

　　研究共纳入了45名患者，其中30名为KIT ex11阳性，15名为KIT ex11阴性。中位随访时间分别为14.7个月和13.6个月。在KIT ex11阳性队列中，16周CBR达到了36%（主要研究终点），而在KIT ex11阴性队列中，16周CBR为20%。通过ctDNA分析（n=37），研究团队发现血浆和肿瘤之间的主要KIT突变具有高度一致性。此外，35%的患者和54%的KIT ex11阳性患者中至少检测到了两种二次突变。突变ctDNA水平相对于基线的变化与临床活动呈现一致性。值得注意的是，普纳替尼Ponatinib对于KIT外显子9主要突变的患者无效，且耐药性与V654A突变的出现有关。

　　在安全性方面，动脉闭塞事件和静脉血栓栓塞事件分别发生在3名和2名患者中。研究期间共有6名患者死亡，其中2例死亡（肺炎和肺栓塞）被认为可能与普纳替尼Ponatinib治疗相关。

　　综上所述，普纳替尼Ponatinib在晚期GIST中表现出一定的活性，特别是在KIT ex11阳性疾病中。ctDNA分析进一步证实了TKI预处理的晚期GIST中存在异质耐药突变。普纳替尼Ponatinib的安全性表现与之前的研究相一致。

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