RET选择性酪氨酸激酶抑制剂在晚期非小细胞肺癌中的应用与耐药性挑战

　　治疗格局的变革

　　选择性RET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如selpercatinib和pralsetinib的出现，显著改变了RET阳性（RET+）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。这些药物因其显著的疗效和安全性，已成为初治患者和未接受一线选择性RET-TKI治疗患者的首选疗法。然而，随着治疗的进行，患者对这些药物的耐药性逐渐成为关注的焦点，尤其是对于那些在selpercatinib或pralsetinib治疗后疾病进展的患者，目前缺乏明确的后续治疗策略。

　　耐药性机制与治疗挑战

　　对于经历RET-TKI治疗后产生耐药性的患者，化疗±免疫治疗通常被推荐为二线治疗方案。然而，深入了解RET-TKI触发的耐药机制对于开发更有效的后续治疗策略至关重要。已知的耐药机制包括但不限于RET基因的二次突变、旁路信号通路的激活和非RET驱动的肿瘤进展。

　　分子机制与临床结果

　　为了全面理解RET+晚期NSCLC的治疗与分子机制，本综述从治疗和分子角度进行了全面概述。我们不仅比较了RET+晚期NSCLC患者在接受多激酶抑制剂（MKI）和/或RET选择性TKI治疗后的临床结果，还深入探讨了导致长期耐药的分子机制，包括但不限于：

　　RET基因的二次突变：如G809R和G810C等，这些突变可以改变药物的结合位点，从而降低药物的有效性。

　　旁路信号通路的激活：如RAS/RAF/MAPK和PI3K/AKT/mTOR等，这些通路的激活可以绕过RET抑制剂的作用，促进肿瘤细胞的生存和增殖。

　　非RET驱动的肿瘤进展：肿瘤可能发展出新的驱动基因突变，导致对RET抑制剂的耐药性。

　　未来方向与药理学策略

　　面对这些挑战，本综述提出了对当今许多最具争议的问题和关注点的批判性观点，旨在为未来的疗法塑造可能的药理学方法。这包括但不限于：

　　组合疗法：联合使用不同作用机制的药物，如RET-TKI与免疫疗法、化疗或其他靶向药物，以克服单一疗法的局限性。

　　精准医疗：利用分子诊断技术，如液体活检，来实时监测耐药性的发展，从而指导个体化的治疗策略。

　　新药研发：开发针对已知耐药机制的新一代RET-TKI，以及针对非RET驱动的肿瘤进展的药物。

　　结论

　　尽管RET选择性TKI如selpercatinib和pralsetinib在RET+晚期NSCLC的治疗中取得了显著进展，但对耐药性机制的深入理解对于指导后续治疗策略至关重要。通过综合临床结果和分子机制的研究，本综述为未来针对RET+ NSCLC的治疗提供了新的视角和策略方向。

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