RET激酶G810C突变导致普拉替尼耐药性的分子机制研究，仿制药多少钱一盒

　　RET（转染过程中重排）激酶是一种跨膜受体酪氨酸激酶，在非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺癌等多种人类癌症中发挥着关键作用，成为重要的治疗靶点。普拉替尼是近期获批用于治疗RET驱动的NSCLC和甲状腺癌的药物。然而，RET激酶C叶的G810C单点突变导致了对普拉替尼的耐药性。为了深入了解这一耐药机制，本研究运用了多微秒分子动力学（MD）模拟、分子力学/广义出生表面积（MM/GBSA）结合自由能计算以及社区网络分析等方法。

　　方法：

　　分子动力学（MD）模拟：对野生型RET激酶结构域和G810C突变体进行了多微秒尺度的MD模拟，以观察突变对结构域整体构象动力学的影响。

　　MM/GBSA结合自由能计算：评估了普拉替尼与野生型和G810C突变体的结合自由能，以揭示G810C突变如何影响普拉替尼的结合亲和力。

　　社区网络分析：分析了普拉替尼与RET激酶结构域之间的相互作用网络，以识别关键的相互作用残基及其在耐药性中的作用。

　　结果：

　　构象动力学影响：MD模拟显示，G810C突变对RET激酶结构域的整体构象动力学影响较小，表明耐药性不是由于整体结构的显著变化引起的。

　　结合亲和力下降：MM/GBSA计算表明，G810C突变导致普拉替尼与突变体的结合亲和力显著降低。

　　-氢键相互作用的破坏：每残基能量贡献和结构分析揭示，在G810C突变体中，普拉替尼与铰链残基Glu805和Ala807之间的关键氢键相互作用被破坏，这是结合亲和力降低的主要原因。

　　本研究通过多微秒MD模拟、MM/GBSA结合自由能计算和社区网络分析，揭示了普拉替尼对RET G810C突变体耐药性的分子机制。G810C突变通过破坏普拉替尼与RET激酶关键残基之间的氢键相互作用，导致药物结合亲和力的显著下降，从而解释了耐药性的发生。这些结果有助于加深对普拉替尼耐药机制的理解，为开发新的RET抑制剂提供了分子水平的指导。

　　本研究为理解RET激酶G810C突变导致普拉替尼耐药性的分子机制提供了深入的见解，对指导未来药物设计和治疗策略具有重要意义。

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