埃万妥单抗联合拉泽替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC

　　晚期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)中，15%-50%的患者发生EGFR突变，其中85%-90%为外显子19缺失(Ex19del)或外显子21密码子p.Leu858Arg(L858R)替换。目前，Ex19del和L858R突变的晚期NSCLC一线治疗方案为奥希替尼。尽管大多数患者初始对三代EGFR-TKI有反应，但最终几乎所有患者都会出现耐药。最常见的耐药机制为继发性EGFR通路改变和MET通路激活，高达50%的患者耐药机制不明确，给后续治疗选择带来挑战。

　　埃万妥单抗(Amivantamab)是一种具有免疫细胞导向活性的EGFR-MET双特异性抗体，其作用机制包括配体阻断、受体降解及通过优化Fc结构域引发免疫效应细胞（单核细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞）参与。埃万妥单抗联合化疗和单药方案已分别获批用于EGFR外显子20插入突变的晚期NSCLC患者的一线和二线治疗。对于接受奥希替尼治疗的NSCLC患者，与化疗相比，埃万妥单抗联合化疗能显著改善无进展生存期。此外，埃万妥单抗单药在MET外显子14跳跃突变和MET扩增的患者中也表现出一定疗效。

　　拉泽替尼(Lazertinib)是一种高度选择性、具有中枢神经系统(CNS)渗透性的第三代EGFR-TKI，对激活的EGFR和p.Thr790Met(T790M)突变均有效。在3期LASER301试验中，与吉非替尼相比，拉泽替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者延长了无进展生存期。

　　埃万妥单抗联合拉泽替尼最初用于治疗在奥希替尼治疗期间或治疗后疾病进展的NSCLC患者。该联合方案在广泛的继发性EGFR和MET改变以及耐药机制不明确的患者中均表现出临床活性。因此，假设埃万妥单抗-拉泽替尼一线方案能主动解决下游耐药机制并改善临床疗效。在1期CHRYSALIS试验中，对既往未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者进行埃万妥单抗-拉泽替尼联合治疗的疗效评估。20名入组患者均有缓解，中位随访33.6个月时，50%已获得缓解的患者仍有持续反应并继续接受治疗。36个月时，51%的患者未出现疾病进展，85%的患者仍然存活。

　　MARIPOSA研究是一项国际多中心随机对照的3期临床试验，入组1074例患者。结果显示，与单药奥希替尼相比，埃万妥单抗-拉泽替尼联合治疗的无进展生存期显著延长（23.7个月vs.16.6个月；HR 0.70；95% CI, 0.58 to 0.85），且安全性可控（N Engl J Med. 2024 Jun 26. doi: 10.1056/NEJMoa2403614）。

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