尼拉帕尼治疗BRCA突变型散发肿瘤患者安全有效，仿制药在哪里上市

　　ADP核糖聚合酶（PARP）在DNA修复和转录调节中起重要作用。尼拉帕尼（MK4827）是一种口服的选择性PARP-1和PARP-2抑制剂，能在缺乏BRCA和PTEN功能的基础肿瘤模型中诱导致死性变化。为了评估尼拉帕尼的安全性、耐受性、最大耐受剂量、药代动力学和药效学特征，以及抗肿瘤活性，Shahneen K Sandhu等来自英国肿瘤研究机构的研究人员设计了相关研究，并将结果发表在Lancet Oncol的6月在线期刊上。

　　本研究为1期剂量递增型研究，纳入的受试者为晚期实体瘤患者，来自英国的一个研究分中心和美国的两个研究分中心。受试者入组标准包括：年龄至少18岁、预期生存期大于12个月、东部肿瘤协作组织一般状态分级小于等于2级、病情可接受评估、不适合接受任何现有治疗、各脏器功能正常、至少在4周前停止任何具有抗肿瘤作用药物的治疗。

　　在研究的A部分中，每个队列由3至6名BRCA1和BRCA2突变携带者组成，他们每日接受尼拉帕尼治疗，剂量为30mg至400mg之间的10级递增剂量，每21天为一个疗程，以确定最大耐受剂量。在15名患者中进行了最大剂量的增加以证实耐受性。在B部分中，进一步探究了对铂类药物耐药的高级别浆液性卵巢癌和前列腺癌患者的最大耐受剂量。

　　药代动力学和药效学评估通过采集患者的血标本、循环肿瘤细胞和可选配对肿瘤活检标本进行。采用常见毒性标准评估治疗带来的毒性反应，采用实体瘤反应评价标准（RECIST）评估治疗反应。在前列腺癌患者中，采用循环肿瘤细胞和所获得的肿瘤组织分析预测性生物标记，如PTEN表达缺失和ETS重组等。

　　在2008年9月15日至2011年1月14日期间，共纳入了100名受试者，其中A部分60名，B部分40名。确定尼拉帕尼的最大耐受剂量为300mg/天。第一个疗程中观察到的剂量限制性毒性反应包括3级疲劳、3级肺炎和4级血小板减少。常见的与治疗相关的毒性反应包括贫血、恶心、疲劳、血小板减少、厌食、中性粒细胞减少、便秘和呕吐，大多为1级或2级。药代动力学特征与药物剂量成比例，平均消除半衰期为36.4小时。药效学分析证实，在剂量大于80mg/天时，PARP抑制可超过50%，在剂量超过60mg/天时即可观察到抗肿瘤活性。

　　在携带有BRCA1或BRCA2突变的卵巢癌患者中，有40%出现RECIST部分应答，而在携带有BRCA1或BRCA2突变的乳腺癌患者中，有50%出现RECIST部分应答。在高级别浆液性卵巢癌、非小细胞肺癌和前列腺癌患者中也观察到了尼拉帕尼的抗肿瘤活性。在前列腺癌患者中，未观察到PTEN表达或ETS重排与药物抗肿瘤活性之间的相关性。

　　本研究结果表明，推荐在2期临床研究中采用300mg/天的尼拉帕尼剂量，该剂量下患者耐受性良好。应进一步在具有同源重组DNA修复缺陷的遗传性和散发肿瘤患者中对尼拉帕尼进行评价，并探究其对肿瘤中PARP介导的转录的影响。

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