程序性死亡配体1抑制剂Durvalumab与聚合酶抑制剂奥拉帕利或血管内皮生长因子受体1-3抑制剂西地尼布联合治疗女性癌症的安全性和临床活性研究

　　研究数据显示，多聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂导致的DNA损伤以及血管内皮生长因子受体抑制剂引起的血管内皮生长因子信号传导减少，均可能增强免疫检查点阻断的抗肿瘤效果。基于这一假设，我们开展了本研究，旨在探讨程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂Durvalumab与奥拉帕利或西地尼布联合治疗复发性女性癌症的耐受性和活性。

　　本I期研究采用平行3+3剂量递增设计，对Durvalumab的两种联合用药方案进行了测试。Durvalumab的给药方案为每2周10mg/kg或每4周1500mg，分别与奥拉帕利片剂（每日两次）或西地尼布（分两次给药）联合使用。研究的主要终点是确定推荐的II期剂量（RP2D）。有效率和药代动力学分析作为次要终点进行了评估。

　　从2015年6月至2016年5月，共有26名女性患者入组本研究。研究确定的RP2D为：每4周一次1500毫克Durvalumab，联合每天两次300毫克奥拉帕利，或每天两次西地尼布20毫克（连续5天/停药2天）。在Durvalumab联合奥拉帕利的治疗组中，未观察到剂量限制性毒性。然而，在西地尼布的每日给药方案（n=8）中，由于反复出现2级不良事件（AE）以及非剂量限制性毒性导致的3级和4级AE，因此改为了间歇给药方案（n=6）进行进一步评估。

　　治疗中出现的AE包括高血压、腹泻、肺栓塞、肺动脉高压和淋巴细胞减少等。在Durvalumab联合间歇性西地尼布的治疗组中，3级和4级AE主要为高血压和疲劳。值得注意的是，Durvalumab的暴露增加了西地尼布的曲线下面积和每日最大血浆浓度，但这种增加在间歇性给药方案中并不明显。

　　在接受Durvalumab联合奥拉帕利治疗的患者中，观察到了2例部分缓解（持续时间分别≥15个月和≥11个月）和8例疾病稳定≥4个月（中位时间为8个月，范围为4至14.5个月），疾病控制率达到了83%。而在接受Durvalumab联合西地尼布治疗的12名可评估患者中，有6例出现部分缓解（持续时间≥5至≥8个月）和3例疾病稳定≥4个月（4至≥8个月），缓解率为50%，疾病控制率为75%。值得注意的是，患者对治疗的反应与PD-L1的表达水平无关。

　　研究结果显示，Durvalumab联合奥拉帕利以及Durvalumab联合间歇性西地尼布的RP2D方案均表现出良好的耐受性，并且在女性癌症患者中显示出了一定的临床活性。

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