DKN-01联合替雷利珠单抗和化疗：晚期胃或胃食管交界处腺癌一线治疗新突破

　　晚期胃食管交界处腺癌（aGEA）是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管目前一线治疗方法（氟尿嘧啶、顺铂化疗联合PD-1抗体）在PD-L1阳性患者中取得了一定的生存期改善，但aGEA患者的预后仍然较差，且易产生耐药性。肿瘤微环境（TME）的组成和变化对化疗和免疫治疗的反应具有重要影响。研究发现，TME中M2样巨噬细胞与不良预后相关，而Dickkopf-related protein (DKK1)的高表达与胃癌患者生存期缩短有关。因此，针对DKK1的治疗策略成为研究热点。

　　研究方法

　　DisTinGuish试验是一项IIa期开放标签研究，旨在评估DKN-01（一种人源化IgG4单克隆抗体，能中和循环中的DKK1）与替雷利珠单抗和氟尿嘧啶/顺铂化疗联合应用在未经治疗的HER2阴性不可切除的局部晚期或转移性aGEA患者中的安全性、耐受性和临床疗效。

　　研究分为三个部分，本报告关注A部分的结果：单臂评估DKN-01与替雷利珠单抗联合CAPOX方案（顺铂、卡培他滨、奥沙利铂）在一线HER2阴性aGEA中的安全性。

　　研究结果

　　疗效：

　　mITT人群的客观缓解率（ORR）为73%，疾病控制率（DCR）为95%。

　　DKK1高表达肿瘤患者的ORR为90%，低表达患者的ORR为67%。

　　中位无进展生存期（PFS）为11.3个月，1年PFS率为33%。

　　中位总生存期（OS）为19.5个月，1年OS率为76%，18个月OS率为55%。

　　安全性：

　　所有患者均报告了至少一种治疗相关不良事件，其中96%与CAPOX化疗相关。

　　60%的患者出现了3级或以上不良事件，最常见的是腹泻、低钾血症和血红蛋白减少。

　　DKN-01相关的不良事件包括疲劳、腹泻、中性粒细胞计数减少等。

　　12%的患者因治疗相关事件停用DKN-01，其中1例患者死于肺栓塞，被认为与研究方案相关。

　　DKN-01与替雷利珠单抗和CAPOX方案联合应用在一线aGEA患者中显示出良好的安全性和耐受性，并表现出令人鼓舞的临床疗效，且不受PD-L1表达水平的影响。特别是对于DKK1高表达的肿瘤患者，这种联合治疗方案可能更具优势。目前正在进行的随机II期试验将进一步验证这些结果。

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