急性髓系白血病新药格拉斯吉布研究进展

　　一、引言

　　急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性血液肿瘤，传统治疗手段对部分患者疗效有限。近年来，对 AML 发病机制理解的深入，促使众多新药问世，格拉斯吉布 便是其中备受关注的一种。它作为口服刺猬通路抑制剂，为不适合强化化疗的 AML 患者带来了新希望，在 AML 治疗领域具有重要意义。

　　二、格拉斯吉布 临床前原理

　　AML 的发病机制与多种信号通路异常相关，刺猬通路便是其中关键的一条。在正常生理状态下，刺猬通路参与胚胎发育和组织稳态维持，但在 AML 中，该通路异常激活，为白血病干细胞的增殖、存活和自我更新提供了支持。格拉斯吉布 通过特异性地抑制刺猬通路中的关键蛋白，阻断信号传导，从而干扰白血病干细胞的生存微环境，抑制其恶性生物学行为。临床前研究表明，格拉斯吉布 不仅能直接抑制白血病细胞的生长，还能增强其他化疗药物对白血病细胞的敏感性，为其临床应用奠定了理论基础。

　　三、重要临床试验

　　（一）获批关键试验

　　2018 年 格拉斯吉布 获批与低剂量阿糖胞苷联合用于治疗不适合强化化疗的新诊断 AML 患者，这一批准基于坚实的临床试验数据。在相关试验中，招募了大量不适合强化化疗的 AML 患者，随机分为 格拉斯吉布 联合低剂量阿糖胞苷治疗组和单独低剂量阿糖胞苷治疗组。结果显示，联合治疗组在总生存期、无进展生存期等关键指标上均显著优于单药治疗组，充分证明了 格拉斯吉布 联合方案在这部分患者中的有效性和安全性，成为其获批的关键依据。

　　（二）后续大型试验

　　目前，有 2 项大型随机、安慰剂对照 3 期试验（AML BRIGHT 1019）正在招募新诊断的 AML 患者。这两项试验根据患者对诱导化疗的耐受能力，分别评估 格拉斯吉布 联合强化化疗或阿扎胞苷的疗效。对于能够耐受诱导化疗的患者，探究 格拉斯吉布 联合强化化疗是否能进一步提高缓解率和生存率；对于不耐受诱导化疗的患者，评估 格拉斯吉布 联合阿扎胞苷的治疗效果。这些试验的结果将进一步拓展 格拉斯吉布 在 AML 治疗中的应用范围，为临床治疗决策提供更丰富的依据。

　　四、在 AML 和其他髓系疾病中的未来试验

　　（一）AML 领域

　　除了上述正在进行的 3 期试验，未来还将开展更多针对不同 AML 患者亚群的临床试验。例如，探索 格拉斯吉布 在携带特定基因突变的 AML 患者中的疗效，研究如何优化 格拉斯吉布 的联合治疗方案，以提高缓解深度和持续时间，降低复发风险。同时，也会关注 格拉斯吉布 在维持治疗阶段的作用，评估其能否延长患者的无病生存期。

　　（二）其他髓系疾病

　　在骨髓增生异常综合征（MDS）方面，由于 MDS 与 AML 存在一定的疾病关联和相似的发病机制，格拉斯吉布 也具有潜在的治疗价值。未来试验将聚焦于 格拉斯吉布 在不同亚型 MDS 患者中的疗效和安全性，探索其能否延缓 MDS 向 AML 的转化。在骨髓纤维化领域，虽然目前研究较少，但鉴于刺猬通路在骨髓微环境中的作用，也有可能开展相关临床试验，评估 格拉斯吉布 对改善骨髓纤维化患者骨髓微环境和临床症状的效果。

　　五、格拉斯吉布 的应用前景

　　尽管在美国新诊断的 AML 中，格拉斯吉布 和低剂量阿糖胞苷联合方案已被维奈托克和低甲基化药物联合治疗所取代，但 格拉斯吉布 仍有其独特的应用机会。在一些对维奈托克耐药或不耐受的患者中，格拉斯吉布 联合方案可作为替代治疗选择。此外，在同种异体干细胞移植前后，格拉斯吉布 也可能发挥作用。移植前使用 格拉斯吉布 联合化疗，有可能清除更多白血病细胞，降低肿瘤负荷，提高移植成功率；移植后使用，或许能预防白血病复发，改善患者的长期生存。在未来，随着研究的不断深入，格拉斯吉布 有望在更多领域改善 AML 及其他髓系疾病患者的预后，为这些患者带来更多生存希望。

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