格拉斯吉布在急性髓系白血病治疗中的角色与前景

　　一、AML 治疗的发展历程

　　在过去的数年中，急性髓系白血病（AML）的治疗管理取得了显著且实质性的进展。回溯至 21 世纪初，去甲基化药物的问世开启了 AML 治疗变革的新篇章。这类药物通过对肿瘤细胞 DNA 甲基化状态的调控，重新激活某些被异常沉默的抑癌基因，从而发挥抗癌作用。随后，Bcl - 2 抑制剂维奈托克的出现，为 AML 治疗带来了新的曙光。维奈托克能够特异性地与 Bcl - 2 蛋白结合，阻断其对细胞凋亡的抑制作用，诱导肿瘤细胞凋亡。与此同时，Fms 样酪氨酸激酶 3（FLT3）抑制剂（米哚妥林和吉替替尼）也进入临床应用，FLT3 基因突变在 AML 患者中较为常见，这些抑制剂通过阻断 FLT3 信号通路，有效抑制肿瘤细胞的增殖。近年来，IDH1/2 抑制剂（艾伏西尼布和恩那西尼布）以及刺猬（HH）通路抑制剂格拉替吉布（glasdegib）相继获批，进一步丰富了 AML 的治疗手段，为不同基因突变背景和身体状况的患者提供了更多个性化的治疗选择。

　　二、格拉斯吉布 的作用机制与获批情况

　　格拉斯吉布，曾用名 PF - 04449913 或 PF - 913，作为一种平滑（SMO）抑制剂，在 AML 治疗中发挥着独特的作用。在正常生理状态下，HH 信号通路参与胚胎发育过程中细胞的增殖、分化和组织器官的形成，受到严格的调控。然而，在 AML 等多种肿瘤中，HH 信号通路发生异常激活。SMO 作为 HH 信号通路中的关键跨膜蛋白，在通路激活过程中起着核心作用。格拉斯吉布 能够特异性地与 SMO 结合，阻断其活性，进而中断 HH 信号通路的传导。这一作用机制使得肿瘤细胞失去 HH 信号通路的支持，抑制其增殖，诱导细胞凋亡，同时破坏肿瘤微环境对肿瘤细胞的保护作用。凭借在临床试验中展现出的良好疗效和安全性，格拉斯吉布 最近已被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准，与低剂量阿糖胞苷（LDAC）联合用于治疗不适合强化化疗的初治 AML 患者。这一批准为那些无法耐受传统强化化疗的患者提供了新的治疗希望。

　　三、格拉斯吉布 的临床试验成果

　　多项研究对 格拉斯吉布 在 AML 治疗中的疗效和安全性展开了深入探索。在复发 / 难治性 AML 患者中，部分试验评估了 格拉斯吉布 作为单一药物的治疗效果。虽然单药治疗在部分患者中显示出一定的疾病控制作用，但整体缓解率相对有限。为了进一步提高疗效，研究人员尝试将 格拉斯吉布 与其他药物联合使用。例如，与传统化疗药物联合时，格拉斯吉布 能够增强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用，提高缓解率。在初治 AML 患者中，格拉斯吉布 与 LDAC 联合治疗方案的临床试验取得了令人瞩目的成果。相关试验数据表明，与单独使用 LDAC 相比，格拉斯吉布 联合 LDAC 治疗组在总生存期、无进展生存期等关键指标上均有显著改善，同时治疗相关不良反应在可接受范围内，证实了其在控制疾病和安全性方面的良好疗效。

　　四、专家对 格拉斯吉布 的评价与展望

　　专家指出，从目前所有相关试验结果来看，格拉斯吉布 展现出了作为经典化疗和生物治疗（如 FLT3 抑制剂治疗）理想伴侣的潜力。在与经典化疗联合时，格拉斯吉布 能够通过独特的作用机制，增强化疗药物对肿瘤细胞的敏感性，提高治疗效果，同时不会显著增加治疗相关的毒副作用。与生物治疗药物联合时，格拉斯吉布 可以从不同角度干扰肿瘤细胞的生存信号网络，发挥协同增效作用。然而，目前仍需要进一步的研究来更好地明确哪些患者更有可能对 格拉斯吉布 产生反应。这需要深入研究患者的基因特征、肿瘤微环境等因素与 格拉斯吉布 疗效之间的关系，通过精准筛选患者，实现个体化治疗，从而最大程度地发挥 格拉斯吉布 在 AML 治疗中的优势，为更多患者带来生存获益。

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