格拉斯吉布用于 AML的临床开发

　　一、AML 治疗现状

　　成人急性髓性白血病（AML）治疗虽在近年有所进步，然而整体治疗效果仍不尽人意。高危 AML 患者，像老年人以及复发 / 难治性群体，面临着严峻的治疗挑战。老年人由于身体机能衰退，对强化化疗耐受性差，化疗相关并发症风险高；复发 / 难治性患者则因肿瘤细胞产生耐药，常规治疗方案难以奏效。在这种背景下，积极探索新型治疗药物与方案，无论是单独用药，还是与强化化疗、低强度治疗联合应用，成为改善 AML 患者预后的关键。

　　二、格拉斯吉布 的作用机制

　　格拉斯吉布 作为一种选择性抑制剂，主要作用于 Hedgehog 信号通路。该信号通路在胚胎发育时调控细胞增殖、分化等过程，正常情况下处于精确调控状态。但在 AML 等多种肿瘤中，Hedgehog 信号通路异常激活，促进肿瘤细胞增殖、存活以及肿瘤微环境的构建，为肿瘤生长提供有利条件。格拉斯吉布 通过与通路中的关键靶标 Smoothened（SMO）结合，阻断 SMO 的活性，进而中断 Hedgehog 信号的传导。这一作用使得肿瘤细胞失去关键生存信号支持，抑制其增殖，诱导细胞凋亡，同时破坏肿瘤微环境对肿瘤细胞的庇护作用。

　　三、格拉斯吉布 的临床开发历程

　　（一）临床试验探索

　　在临床开发过程中，多项临床试验对 格拉斯吉布 进行了深入研究。部分试验将 格拉斯吉布 与传统 “3 + 7” 化疗方案联合，“3 + 7” 化疗方案即连续 7 天给予阿糖胞苷，第 1、2、3 天同时给予蒽环类药物，旨在评估联合治疗能否提高疗效并降低毒性。结果显示，联合治疗在部分患者中展现出较好的疗效，不仅提高了缓解率，在一定程度上还延长了患者的生存期，且耐受性可接受。另有试验探索 格拉斯吉布 与低强度疗法的联合应用，如与低剂量阿糖胞苷联合。低剂量阿糖胞苷单独使用时对部分患者疗效有限，但与 格拉斯吉布 联合后，在特定患者群体中取得了令人鼓舞的结果。

　　（二）获批情况

　　基于充分的临床试验数据，2018 年美国食品药品监督管理局（FDA）批准 格拉斯吉布 与低剂量阿糖胞苷联合用于治疗 75 岁以上，或出现严重合并症而无法耐受常规强化化疗的新诊断 AML 患者。这一批准为该类患者提供了新的治疗选择，标志着 格拉斯吉布 从临床研究走向临床应用，在 AML 治疗领域迈出重要一步。

　　四、专家意见总结

　　专家认为，格拉斯吉布 在 AML 治疗中展现出了积极的疗效，并且具有可接受的耐受性，特别是与 “3 + 7” 化疗或低强度疗法联合使用时。其与低剂量阿糖胞苷联合获批用于特定患者群体，为 AML 治疗带来了新的希望。不过，尽管取得了这些进展，仍需进一步研究来优化 格拉斯吉布 的治疗方案，探索预测疗效的生物标志物，以筛选出最能从治疗中获益的患者群体，同时继续关注长期疗效和安全性，从而更好地发挥 格拉斯吉布 在 AML 治疗中的作用，改善患者的生存质量和长期预后。

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