格拉斯吉布临床开发综述，如何购买该药品？

　　一、引言

　　急性髓性白血病（AML）作为一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，长期以来治疗手段有限，尤其是对于老年患者，预后往往较差。近年来，随着医学研究的不断深入，众多新兴疗法如雨后春笋般涌现，口服靶向化疗便是其中的重要进展之一。这些新型疗法，无论是单独应用，还是与强化或低强度化疗联合使用，都极大地改变了 AML 的治疗格局，为患者带来了新的希望，特别是对于老年患者群体，疾病控制前景得到了显著改善。格拉斯吉布 作为一种口服 Hedgehog 通路抑制剂，在 AML 治疗中脱颖而出，展现出令人瞩目的疗效和安全性。

　　二、临床前研究

　　（一）Hedgehog 通路与 AML

　　Hedgehog 通路在胚胎发育过程中起着关键的调控作用，参与细胞的增殖、分化和组织器官的形成。然而，在 AML 等多种肿瘤中，该通路出现异常激活。在 AML 细胞中，异常激活的 Hedgehog 通路能够促进白血病干细胞的自我更新、增殖以及存活，同时还会影响肿瘤微环境，为肿瘤细胞的生长和发展提供有利条件。研究表明，Hedgehog 通路的异常激活与 AML 的发病机制密切相关，这为靶向该通路的治疗策略提供了坚实的理论基础。

　　（二）格拉斯吉布 的作用机制

　　格拉斯吉布 能够特异性地抑制 Hedgehog 通路中的关键蛋白 Smoothened（SMO）。SMO 在 Hedgehog 信号传导过程中起着核心作用，当它被激活时，会启动一系列下游信号级联反应，促进细胞的增殖和存活。格拉斯吉布 通过与 SMO 结合，阻断其活性，从而中断 Hedgehog 信号通路的传导。这一作用不仅能够直接抑制白血病细胞的生长，还能诱导白血病细胞凋亡，同时削弱肿瘤微环境对白血病细胞的支持作用。临床前实验显示，格拉斯吉布 在体外和体内模型中均能有效地抑制 AML 细胞的生长，并且能够增强其他化疗药物对 AML 细胞的敏感性，为其临床应用提供了有力的实验依据。

　　三、临床开发历程

　　（一）获批历程

　　FDA 批准：2018 年 11 月，格拉斯吉布 获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，与低剂量阿糖胞苷联合用于治疗 75 岁及以上和 / 或不适合强化诱导化疗的新诊断 AML 患者。这一批准是基于充分的临床试验数据，其中一项多中心、开放标签、随机对照试验纳入了大量符合条件的患者。结果显示，与单独使用低剂量阿糖胞苷相比，格拉斯吉布 联合低剂量阿糖胞苷治疗组在总生存期方面具有显著优势，同时早期死亡率更低，为这部分患者提供了更有效的治疗选择。

　　EMA 批准：2020 年 6 月，欧洲药品管理局（EMA）也批准了 格拉斯吉布 与低剂量阿糖胞苷联合用于相同适应症。EMA 的批准进一步扩大了 格拉斯吉布 在全球范围内的可及性，为欧洲的 AML 患者带来了新的治疗希望。这一批准同样是基于其在临床试验中展现出的良好疗效和安全性，得到了欧洲监管机构的认可。

　　（二）临床应用要点

　　适用人群：格拉斯吉布 主要适用于 75 岁及以上的老年 AML 患者，以及那些由于身体状况或合并症等原因不适合接受强化诱导化疗的患者。这些患者往往无法耐受传统化疗的高强度副作用，而 格拉斯吉布 联合低剂量阿糖胞苷的治疗方案相对较为温和，能够在保证一定疗效的同时，降低治疗相关的不良反应，提高患者的生活质量。

　　治疗方案：在临床应用中，格拉斯吉布 通常与低剂量阿糖胞苷联合使用。具体的用药剂量和疗程需根据患者的个体情况进行调整。一般来说，格拉斯吉布 的推荐剂量为每日 100mg 口服，低剂量阿糖胞苷为 20mg 皮下注射，每日两次，第 1 至 10 天给药，28 天为一个治疗周期。在治疗过程中，医生需要密切监测患者的血常规、肝肾功能等指标，以及观察患者的不良反应，及时调整治疗方案，确保治疗的安全性和有效性。

　　四、正在进行的临床试验前景

　　（一）联合治疗探索

　　目前，多项正在进行的临床试验致力于探索 格拉斯吉布 与其他药物的联合治疗方案。例如，一些试验正在研究 格拉斯吉布 与不同类型的化疗药物、靶向药物或免疫治疗药物联合使用的效果。通过联合使用不同作用机制的药物，有望发挥协同效应，进一步提高治疗效果，克服耐药问题。例如，与某些针对其他信号通路的靶向药物联合，可能能够更全面地阻断白血病细胞的生存信号，提高缓解率和生存率。

　　（二）新适应症拓展

　　除了已获批的适应症外，还有临床试验在探索 格拉斯吉布 在其他 AML 患者亚群以及相关血液系统疾病中的应用。例如，研究其在携带特定基因突变的 AML 患者中的疗效，以及在骨髓增生异常综合征（MDS）等疾病中的治疗潜力。MDS 与 AML 存在一定的疾病关联，部分 MDS 患者会进展为 AML，格拉斯吉布 有可能通过抑制 Hedgehog 通路，延缓 MDS 的进展，为这部分患者提供新的治疗选择。这些正在进行的临床试验有望进一步拓展 格拉斯吉布 的临床应用范围，为更多患者带来益处。

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