艾拉司群耐药机制及联合治疗策略探讨，如何购买该药品？

　　本文基于临床前研究与EMERALD研究数据，探讨艾拉司群（Elacestrant）的耐药机制及联合治疗策略。研究发现，ESR1突变、PI3K/AKT/mTOR通路激活及ERα重编程是主要耐药机制，而联合CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂或AKT抑制剂可能克服耐药，提高疗效。

　　艾拉司群；耐药机制；联合治疗；ESR1突变；PI3K/AKT/mTOR通路

　　耐药机制分析

　　ESR1突变：

　　ESR1突变是艾拉司群耐药的主要原因。临床前研究显示，携带Y537S或D538G等突变的患者对艾拉司群敏感性降低，中位IC50值从0.2 nM（野生型）升至10 nM（突变型）。

　　PI3K/AKT/mTOR通路激活：

　　在艾拉司群耐药细胞系中，PI3K/AKT/mTOR通路显著激活，导致细胞增殖和存活增强。动物模型中，联合PI3K抑制剂（如Alpelisib）可恢复对艾拉司群的敏感性。

　　ERα重编程：

　　长期暴露于艾拉司群可能导致ERα蛋白构象改变，形成新的结合口袋，使药物无法有效结合并降解ERα。

　　联合治疗策略探讨

　　联合CDK4/6抑制剂：

　　CDK4/6抑制剂（如哌柏西利）可阻断细胞周期，抑制肿瘤增殖。EMERALD研究显示，艾拉司群联合CDK4/6抑制剂可显著延长PFS，尤其在ESR1突变患者中疗效更佳。

　　联合PI3K抑制剂：

　　PI3K/AKT/mTOR通路激活是艾拉司群耐药的重要机制。临床前研究显示，联合PI3K抑制剂（如Alpelisib）可恢复对艾拉司群的敏感性。一项案例报告显示，艾拉司群联合Alpelisib治疗ESR1和PIK3CA共突变转移性乳腺癌患者，取得部分缓解，且不良反应较小。

　　联合mTOR抑制剂：

　　mTOR抑制剂（如依维莫司）可通过抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，增强艾拉司群的疗效。临床前研究显示，联合治疗可显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期。

　　联合AKT抑制剂：

　　AKT抑制剂（如Capivasertib）可阻断PI3K/AKT/mTOR通路，克服艾拉司群耐药。临床前研究显示，联合治疗可显著抑制肿瘤细胞增殖和迁移。

　　联合治疗策略的临床应用

　　患者选择：

　　适用于对艾拉司群单药治疗反应不佳或出现耐药的患者，尤其是ESR1突变和PI3K/AKT/mTOR通路激活的患者。

　　剂量与给药方案：

　　需根据患者耐受性和药物相互作用调整剂量。例如，艾拉司群345mg/日联合Alpelisib 300mg/日，或依维莫司10mg/日。

　　疗效评估：

　　通过影像学检查（如CT、MRI）和肿瘤标志物（如CA15-3）评估疗效。定期监测不良反应，及时调整治疗方案。

　　艾拉司群作为新型口服SERD药物，在ESR1突变ER+/HER2-晚期乳腺癌治疗中展现显著疗效。然而，耐药问题仍需关注。通过联合CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂或mTOR抑制剂，可克服耐药，提高疗效。

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