培西达替尼的肝毒性风险：如何监测与管理？

　　肝毒性风险概述

　　培西达替尼作为首个获批的TGCT靶向药物，其肝毒性风险备受关注。FDA对其标签添加黑框警告，提示可能引发严重甚至致命的肝损伤。在临床试验中，768例患者中出现2例胆汁淤积性肝损伤的不可逆病例，其中1例需肝移植，1例死于晚期癌症及持续肝毒性。

　　肝毒性监测策略

　　基线评估：

　　治疗前需检测肝功能指标，包括AST、ALT、总胆红素、直接胆红素、ALP及γ-谷氨酰转移酶（GGT），排除已有血清转氨酶升高、总胆红素或直接胆红素>ULN或活动性肝脏或胆道疾病（包括ALP升高）的患者。

　　治疗期间监测：

　　前8周每周检测1次肝功能，之后每月检测2次，持续3个月后每3个月检测1次。

　　若出现肝毒性，需根据严重程度暂停用药、减量或永久停药。

　　肝毒性分级与管理

　　分级标准：

　　1级：AST或ALT升高至1.5-3×ULN，总胆红素≤ULN。

　　2级：AST或ALT升高至3-5×ULN，总胆红素>1.5-3×ULN。

　　3级：AST或ALT升高至5-20×ULN，总胆红素>3-10×ULN。

　　4级：AST或ALT升高至>20×ULN，总胆红素>10×ULN，或出现肝功能衰竭。

　　管理措施：

　　1级肝毒性：暂停用药，每周监测肝功能，直至恢复至≤1级后恢复原剂量。

　　2级肝毒性：暂停用药，每周监测肝功能，恢复至≤1级后剂量减至200 mg每日两次。

　　3级肝毒性：永久停药，并转诊至肝病专家。

　　4级肝毒性：立即永久停药，并紧急转诊至肝病专家。

　　药物相互作用与肝毒性风险

　　禁忌药物：

　　避免与已知会引起肝毒性的药物（如他汀类药物、抗结核药物）合用。

　　若需与强效CYP3A抑制剂或UGT抑制剂合用，需将培西达替尼剂量减至200 mg每日两次。

　　食物影响：

　　与高脂餐（总脂肪约55-65克）合用时，培西达替尼的Cmax和AUC增加100%，肝毒性风险升高。因此，需空腹服用（餐前1小时或餐后2小时）。

　　患者教育与长期随访

　　患者教育：

　　告知患者肝毒性的潜在风险，指导其识别肝损伤症状（如黄疸、腹痛、恶心、呕吐），并立即联系医护人员。

　　建议患者在用药期间及停药后1个月内（女性）或1周内（男性伴侣）使用有效避孕措施。

　　长期随访：

　　停药后需每3个月随访1次肝功能，持续1年。若出现肝损伤复发，需永久禁用培西达替尼。

　　培西达替尼的肝毒性风险需通过严格的基线评估、治疗期间监测及分级管理策略进行控制。患者教育与长期随访是降低肝毒性风险的关键环节。

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