阿法替尼吉泰瑞及孟加拉版仿制药afanix使用说明书副作用及价格

　　【药品名称】

　　通用名称：马来酸阿法替尼片

　　商品名称：吉泰瑞 Giotrif

　　英文名称：Afatinib dimaleate Capsule

孟加拉beacon碧康制药生产的阿法替尼仿制药——Afanix

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　　【适应症】

　　本品适用于以下患者治疗：

　　1.具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治。

　　2.含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC）。

　　【规格】

　　（1）20mg；（2）30mg；（3）40mg；（4）50mg（以阿法替尼计）

　　【用法用量】

　　本品应在经验丰富的医生指导下使用。开始治疗之前应采用经充分验证的检测方法确定EGFR的突变状态。

　　推荐剂量

　　本品的推荐剂量为40mg，每日一次。目前尚无充分证据支持患者可从50mg剂量中得到更大获益。

　　本品不应与食物同服。在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用本品。（见[药物相互作用]和[药代动力学]）。应整片用水吞服。

　　本品应持续治疗直至疾病发生进展或患者不能耐受。

　　如果患者发生急性呼吸道症状或症状恶化，应考虑间质性肺疾病(ILD)，此时应中断本品治疗并等待评估，如果确诊ILD，应停用本品，并且必要时采取适当的治疗（见[注意事项]）。

　　漏服

　　如果漏服1次本品，患者应当在当天记起时尽快服用，但是，如果距下次服药时间不到8小时，则不需要额外补充漏服的剂量。

　　肾功能损害患者

　　尚无专门的试验研究肾功能损害患者服用本品的安全性、药代动力学以及有效性。基于群体药代动力学分析（见[药代动力学]），轻度或中度肾功能损害的患者不必调整起始剂量，不推荐严重肾功能损害患者（肌酐清除率＜30mL/min）接受本品治疗。

　　肝功能损害患者

　　轻度（Child-Pugh A）或中度（Child-Pugh B）肝功能损害患者的阿法替尼暴露量没有显著改变（见[药代动力学]）。轻度或中度肝功能损害患者不必调整起始剂量，尚未在严重（Child-Pugh C）肝功能损害患者中研究本品。不推荐该人群接受本品治疗。

　　年龄、种族、性别

　　无需基于患者年龄种族或性别调整剂量（见[药代动力学]）。

　　儿科人群

　　尚未在儿科患者中研究本品的安全性和有效性，因此，不推荐儿童或青少年接受本品治疗。

　　因药物相互作用调整剂量

　　P-精蛋白（P-gp）抑制剂

　　如果需要使用P-精蛋白（P-gp）抑制剂，应采用交替剂量给药，即P-gp抑制剂给药与阿法替尼给药时间尽可能长。P-gp抑制剂应在阿法替尼给药后6小时（P-gp抑制剂每天两次给药）或12小时（P-gp抑制剂每天一次给药）给药。对于需要P-gp抑制剂治疗的患者，如果不能耐受，可将阿法替尼每日剂量降低10mg。停用P-gp抑制剂后，只要可以耐受，可继续以之前的剂量治疗（见[注意事项]、[药物相互作用]及[药代动力学]）。

　　P-精蛋白（P-gp）诱导剂

　　对于需要P-gp诱导剂长期治疗的患者，只要可以接受，阿法替尼的每日剂量增加10mg。停用P-gp诱导剂2-3日后，继续以之前的剂量接受阿法替尼治疗（见[药物相互作用]及[药代动力学]）。

　　替代给药方法

　　如果不能吞咽完整药片，可将阿法替尼片分散于大约100毫升非碳酸饮用水中。不应使用其他液体。将药片置入水中时不应压碎，间或搅拌，最长15分钟，直到药品分散成极小的颗粒。应立即服下分散液。用大约100毫升水冲洗玻璃杯，然后引用。分散液可也通过胃管给药。

　　【不良反应】

　　药物安全性概要

　　不良反应(ADRs)的种类一般均与阿法替尼作用机制即对EGFR的抑制相关。最常见的不良反应为腹泻和皮肤相关不良事件，以及口腔炎和甲沟炎。总体而言，降低剂量可使常见不良反应的发生率降低。

　　对于阿法替尼40mg（每日一次）治疗的患者，因药物不良反应而降低剂量的患者比例LUX-Lung 3 (1200.32)为57％，LUX-Lung 6 (1200.34)为33.1％和LUX-Lung 8 (1200.125)为25％。由于腹泻和皮疹/痤疮不良反应导致停药的患者比例分别为1.3％和0％(LUX-Lung 3)， 0％和2.5％(LUX-Lung 6)以及3.8％和2.0％(LUX-Lung 8)。

　　临床试验经验

　　[注意事项]章节中阿法替尼有临床意义的不良反应数据是基于入组的4257名患者数据，包括LUX-Lung3（n=229），LUX-Lung8（n=392）和42项研究的3636名肿瘤患者，这些研究中阿法替尼单药治疗或者与其他抗肿瘤药联合使用，剂量范围为日剂量10-70mg或者在其他治疗方案中剂量范围10-160mg。平均的暴露时间为5.5个月。患者人群包括多个瘤种，最常见的为非小细胞肺癌，乳腺癌，结直肠癌，脑癌和头颈癌。

　　在关键性LUX-Lung3（1200.32）临床试验中，总共229例未接受过EGFR TKI治疗的患者以起始剂量40mg每日1次接受本品治疗。共有111例患者接受培美曲塞/顺铂治疗。接受阿法替尼40mg每日1次治疗的患者和接受培美曲塞/顺铂治疗的患者药物不良反应（ADR）的总体发生率相似（100％对比96％）。阿法替尼治疗患者与培美曲塞/顺铂治疗患者相比，腹泻（95％对比15％）和皮疹/痤疮（89％对比6％）发生率更高。57％的阿法替尼患者因发生ADR而减少剂量。总体剂量减少会使致常见不良事件频率降低（即首次减少剂量后，不计原因的腹泻频率从96％降至52％）。

　　接受每日1次治疗阿法替尼40mg的患者和接受培美曲塞/顺铂治疗的患者相比，因ADR终止治疗的患者更少（8％对比12％）。在接受阿法替尼治疗的患者中，因ADR腹泻和皮疹/痤疮而停止治疗的患者分别为1.3％和0％。

　　在LUX-Lung6（1200.34）临床试验中，总共239例未接受过EGFR TKI治疗的患者以起始剂量40mg每日1次接受本品治疗。共有113例患者接受吉西他滨/顺铂治疗。接受阿法替尼40mg每日1次治疗的患者和接受吉西他滨/顺铂治疗的患者药物不良反应（ADR）的总体发生率相似（98.7％对比99.1％）。阿法替尼治疗患者与吉西他滨/顺铂治疗患者相比，腹泻（90.0％对比15.0％）和皮疹/痤疮（81.2％对比9.7％）发生率更高。33.1％的阿法替尼患者因发生ADR而减少剂量。

　　接受每日1次治疗阿法替尼40mg的患者和接受吉西他滨/顺铂治疗的患者相比，因ADR终止治疗的患者更少（10.0％对比39.8％）。在接受阿法替尼治疗的患者中，因ADR腹泻和皮疹/痤疮而停止治疗的患者分别为0％和2.5％。

　　在关键性LUX-Lung8（1200.125）临床试验中，总共392名鳞状NSCLC患者以40mg每日1次的起始剂量接受阿法替尼治疗，共有395名患者接受150mg每日1次的厄洛替尼治疗。首个治疗周期（28天）后，39名（10％）患者的阿法替尼剂量递增至50mg。接受阿法替尼或厄洛替尼治疗的患者的ADR中总体发生率分别为93％vs.81％。阿法替尼治疗的患者中腹泻发生率高于厄洛替尼治疗的患者（70％对比33％），皮疹/痤疮发生率两组相当（67％对比67％）。接受阿法替尼治疗的患者中有27％的患者减少剂量，阿法替尼治疗的患者有11％的患者因不良反应终止治疗，厄洛替尼治疗的患者中为5％。

　　阿法替尼日剂量为40mg或50mg的所有NSCLC研究

　　在对EGFR突变或者EGFR突变福集的患者NSCLC临床试验中（阿法替尼40mg起始剂量在包括试验1200.22,1200.32,1200.34,1200.123的497例未经EGFR TKI治疗的NSCLC患者中使用，阿法替尼50mg起始剂量在包括试验1200.23,1200.33，1200.41,1200.42的1638例既往接受过EGFR TKI治疗的NSCLC患者中使用）合并分析并评估了本品单药治疗（起始剂量40mg或50mg每日1次）的安全性。这些患者人群中主要组织学类型为肺腺癌。总体上，ADR的类型与阿法替尼对EGFR的抑制模式有关，对患者（本品40mg或50mg每日1次）进行合并分析时，ADR谱与LUX-Lung3是一致的。接受阿法替尼40mg和50mg治疗的患者分别为58.8％和53.1％发生CTCAE1级或2级ADR。对于2个不同患者人群的2种剂量，大部分ADR都是CTCAE1级或2级，并可按照[用法用量]和[注意事项]章节中的描述处理。接受阿法替尼40mg或50mg治疗的患者分别有38％和41％发生CTCAE3级或4级ADR。CTCAE3级ADR也可按照[用法用量]和[注意事项]章节中的描述处理，这使得两种起始剂量因ADR终止治疗的发生率都很低（7％和11.7％）。

　　在接受40mg起始剂量的患者中，1例（0.2％）发生4级皮疹/痤疮。在接受50mg起始剂量的患者中，1例（0.1％）发生4级皮疹/痤疮，同时3例（0.2％）发生4级腹泻。

　　LUX-Lung8试验中，对肺鳞状细胞癌患者以起始剂量40mg接受阿法替尼单药治疗的安全性进行了评估，最常见的ADR与阿法替尼EGFR抑制的作用机制有关，结果与在肺腺癌患者中开展的LUX-Lung3研究结果一致。大部分ADR（65％）都是CTCAE1级或2级。CTCAE3/4级腹泻发生率9.9％/0.5％。药物相关CTCAE3级皮疹发生率为5.9％。11％的患者由于ADR导致治疗终止。因不计严重等级的腹泻和皮疹/痤疮而终止治疗的患者分别是3.8％和2.0％。

　　上市后经验

　　以下不良反应在阿法替尼上市后使用中被确认，由于这些不良反应是由不确定样本量的人群主动报告，因此无法估计其发生率或者确定与药物暴露的因果关系。

　　·胰腺炎

　　【禁忌】

　　本品禁用于己知对阿法替尼或任何辅料过敏的患者。

　　【注意事项】

　　评估EGFR基因突变状态

　　开始治疗前，须选择一个经过良好验证、完善的检测方法，来评估患者EGFR基因突变状态，以避免假阴性或假阳性结果。

　　腹泻

　　腹泻，包括严重腹泻，在本品治疗期间己有报告（见[不良反应]）。腹泻可导致伴有或不伴有肾功能损害的脱水，在极少的病例中可导致致命结果。腹泻通常在治疗的最初2周内发生。3级腹泻最常发生于治疗的最初6周内。腹泻的主动管理（包括充足的补液结合抗腹泻剂，特别是在治疗的最初6周内）很重要，并且应在最初出现腹泻症状时就开始。应使用抗腹泻剂（如洛哌丁胺），如有必要，应将剂量递增至经批准的最高推荐剂量。患者应随时可获取抗腹泻剂，以便在首次出现腹泻症状时即可开始治疗，并持续到腹泻停止12小时。严重腹泻的患者（持续超过48小时的2级腹泻或3级腹泻）需要中断和减少剂量，或停止本品治疗（见[用法用量]）。脱水的患者可能需要经静脉给予电解质和液体。

　　皮肤相关不良反应

　　在接受本品治疗的患者中己经报告了皮疹/痤疮（见[不良反应]）。总体上，皮疹都表现为轻度或中度的红斑性和痤疮样皮疹，可在暴露于日光的部位发生或恶化。对于暴露于日光的患者，建议穿防护衣，和/或使用防晒品。对皮肤病反应进行早期干预（如润肤剂、抗生素）有利于持续进行阿法替尼治疗。

　　伴有持久或严重皮肤反应的患者也可能需要暂时中断治疗、减少剂量（见[用法用量]）、接受额外的治疗干预、以及转诊至具有管理这些皮肤病反应的经验的专家处。己经报道了大疱性、疱性以及剥脱性皮肤病，其中极少病例可能是Stevens-Johnson综合征。如果患者发生严重大疱性、疱性或剥脱性皮肤病，应永久停用阿法替尼治疗。

　　女性、低体重以及潜在的肾功能损害

　　己经观察到在女性患者、较低体重患者以及有潜在肾功能损害患者中阿法替尼暴露量更高（见[药代动力学]）。这可导致发生EGFR介导的不良事件的风险更高，如腹泻、皮疹/痤疮和口腔炎。建议密切监测具有这些风险因素的患者。

　　间质性肺疾病（ILD）

　　不同临床试验中接受阿法替尼治疗的4257例患者中，有1.6％发生间质性肺疾病或者 ILD样不良反应（例如，肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合征或过敏性肺泡炎），其中0.4％死亡。亚裔患者（2.3％；38/1657）相比白人患者（1.0％；23/2241）的ILD发生率更高。在LUX-Lung 3中，阿法替尼治疗患者中3级或以上ILD的发生率为1.3％，并导致1％死亡。在LUX-Lung 8中，阿法替尼治疗患者中3级或以上ILD的发生率为0.9％，并导致0.8％的死亡。尚未对有ILD病史的患者进行研究。应对出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发烧）急性发作和/或不可解释恶化的所有患者进行仔细的评估以排除ILD。应中断本品治疗，并对这些症状进行研究。如果确诊ILD，则应永久停用本品，并且必要时采取适当的治疗（见[用法用量]）。

　　严重肝功能损害

　　己经报道了有少于1％的患者在本品治疗期间发生了肝功能衰竭，包括死亡。在这些患者中，混杂因素包括既存肝病和/或与潜在恶性肿瘤进展相关的合并症。对于预先存在肝病的患者，建议定期检查肝功能。肝功能发生恶化的患者可能需要中断阿法替尼治疗（见[用法用量]）。对于在应用本品期间发生严重肝功能损害的患者，应停用本品。

　　角膜炎

　　出现急性或恶化的眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼痛和/或红眼等症状应及时转诊至眼科专家。如果诊断证实有溃疡性角膜炎，应中断或停止本品治疗。如果诊断是角膜炎，应仔细考量继续治疗的获益和风险。对于有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼症病史的患者，应慎用本品。使用隐形眼镜也是角膜炎和溃疡的风险因素（见[不良反应]）。

　　左心室功能

　　左心室功能不全与HER2抑制有关。现有的临床试验数据未提示本品会对心脏收缩力造成不良影响。但是，尚未在左室射血分数(LVEF)异常或有严重心脏病史的患者中研究本品。对于有心脏风险因素的患者和具有影响LVEF的条件的患者，应当考虑进行心脏监测（包括在基线时和在阿法替尼治疗期间评估LVEF)。对于在治疗期间发生相关心脏体征/症状的患者，应考虑进行心脏监测（包括LVEF评估）。

　　对于射血分数低于正常下限的患者，应考虑心脏科会诊及中断或停止阿法替尼治疗。

　　P-糖蛋白（P-gp）相互作用

　　如果在阿法替尼之前给予p-gp强抑制剂，可能会导致阿法替尼暴露量增加，因此应慎用。如果需要使用p-gp抑制剂，应与本品同时给药或在其之后给药。与p-gp强诱导剂同时治疗可能会减少阿法替尼的暴露量（见[用法用量]、[药物相互作用]和[药代动力学]）。

　　对驾驶和机械操作能力的影响

　　阿法替尼对驾驶和机器操作能力的影响较小。在治疗期间，部分患者报告的眼部不良反应（结膜炎，干眼症，角膜炎），这可能会影响患者驾驶或操作机械的能力。

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】

　　妊娠

　　阿法替尼的非临床研究显示，当达到（含）母体致死剂量水平时没有致畸现象。不良改变限于出现明显毒性剂量水平（见[药理毒理]）

　　没有孕妇使用阿法替尼的研究。因此对人体的潜在风险未知。应建议育龄妇女在接受本品期间避免怀孕。治疗期间以及末次给药后至少2周内应采取充分的避孕措施。如果在妊娠期间使用本品或患者在接受本品治疗期间怀孕，应告知患者药物对胎儿的潜在危害。

　　哺乳

　　基于非临床数据（见[药理毒理]），阿法替尼有可能被排泄到人乳汁中，不能排除哺育小孩带来的风险。应建议母亲在接受本品治疗时停止母乳喂养。

　　生育

　　尚未对本品进行人体生育力影响的研究。现有的非临床毒理学数据己发现较高的剂量对生殖器官有影响（见[药理毒理]）。因此，不能排除阿法替尼治疗对人类生育力有不良影响。

　　【儿童用药】

　　尚未在儿科患者中研究本品的安全性和有效性。因此，不推荐儿童或青少年接受本品治疗。

　　【老年用药】

　　无需基于患者年龄、种族或性别调整剂量（见[药代动力学]）。

　　【药物相互作用】

　　P-糖蛋白（P-gp）相互作用

　　根据体外试验数据，阿法替尼是p-gp的一个底物。根据临床数据，与p-gp抑制剂或诱导剂同时用药可能会改变阿法替尼的暴露量。药物相互作用试验结果证实，只要与本品同时给药或在其后给药，p-gp抑制剂（如利托那韦）可安全地与本品联合使用。如果在本品之前给药，p-gp强抑制剂（包括但不限于利托那韦、环孢霉素A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韦、沙奎那韦和胺碘酮）可能会增加阿法替尼的暴露量，应慎用（见[用法用量]、[注意事项]和[药代动力学]）。

　　P-gp强诱导剂（包括但不限于利福平、卡马西平、苯妥因、苯巴比妥或贯叶连翘）可能会减少阿法替尼的暴露量。（见[注意事项]和[药代动力学]）。

　　食物对阿法替尼的影响

　　本品与高脂餐同服会导致阿法替尼暴露量显著降低，Cmax降低约50％， AUC0-∞降低约39％。本品不应与食物同服（见[用法用量]和[药代动力学]）。

　　【药物过量】

　　症状

　　在I期临床试验中有限的患者中进行研究的本品最高剂量为160mg，每日1次，连续3日和100mg，每日1次，连续2周。该剂量的不良反应主要是皮肤病（皮疹/痤疮）和胃肠道事件（特别是腹泻）。2名各摄入360mg阿法替尼（作为混合服药的一部分）的健康青少年的药物过量相关不良反应是恶心、呕吐、乏力、头晕、头痛、腹痛和淀粉酶升高（<1.5倍ULN)。2名受试者都从这些不良事件中恢复。

　　治疗

　　阿法替尼药物过量没有专门的解毒剂。当怀疑药物过量时，应停止给予本品，并采取支持治疗。

　　如果有指征，可通过催吐或洗胃来清除未吸收的阿法替尼。

　　【贮藏】

　　不超过25 ℃保存，置于儿童不能触及处。

　　【包装】

　　PVC/PVDC-铝泡罩包装：7片/盒，14片/盒，28片/盒

　　【有效期】

　　36个月