研究丨在未经治疗的TP53突变套细胞淋巴瘤患者中进行泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉的2期试验

　　TP53突变型套细胞淋巴瘤（MCL）与化学免疫疗法的不良生存结果相关，中位无进展生存期（PFS）为0.9年，中位总生存期（OS）为1.8年。对于这一高风险亚群，没有标准的一线治疗方法。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制和BCL2抑制联合治疗复发难治性MCL，包括TP53突变患者，具有协同作用和活性。奥妥珠单抗、依鲁替尼和维奈克拉对于复发和未经治疗的MCL患者具有良好的耐受性和疗效。研究人员假设使用泽布替尼（Zanu）、奥妥珠单抗（Obin）和维奈克拉（Ven）（BOVen）治疗未经治疗的TP53突变型MCL具有良好的耐受性和有效性。

　　在这项由研究者发起的多中心2期试验（NCT03824483）中，符合条件的患者患有先前未经治疗的MCL，伴有TP53突变（任何变异等位基因频率）且ECOGPS≤2、ANC＞1、PLT＞75、HGB≥9（除非由于MCL）。BOVen以28天为一个周期给药：泽布替尼160mgPOBID，从D1开始；奥妥珠单抗1000mgIVD1或分次D1-2、C1的8、15、C2-8的D1；维奈克拉启动C3D1（目标400mgQD）。治疗持续时间至少为2年，主要终点为2年PFS。

　　所有25名计划患者均已入组（数据截至2023年5月15日）。研究的中位年龄为65岁（范围29–82岁）；76％为男性（19/25）；包括各种组织学亚型（15种传统MCL、5种非结节性白血病和5种母细胞变体）；100％IV期（25/25）；按MIPI：68％高风险（17/25）、28％中风险（7/25）和4％低风险MIPI评分（1/25）；67％Ki67≥30％（14/21）;33％Ki67≥50％（7/21）;100％TP53突变和48％17p缺失（12/25）。

　　治疗总体耐受性良好。最常见的治疗相关不良事件（≥20％）主要是低度且可控制的，包括腹泻（52％）、中性粒细胞减少（28％）、输液相关反应（24％）、瘀伤（20％）、COVID-1919感染（20％）、恶心（20％）、血小板减少（20％）和皮疹（20％）。3级或以上治疗相关不良事件为中性粒细胞减少症（12％）、输注相关反应（8％）、COVID-19（8％）、腹泻（4％）、转氨炎（4％）、不伴出血的血小板减少症（4％）和皮疹（4％）。

　　中位随访时间为16.1个月。研究中有5例病情进展和4例死亡（2例与新冠肺炎相关，1例术后吸入性肺炎，1例原因不明）。所有死亡均发生在死亡时处于持续缓解状态的患者中。最佳总体缓解率为95％（24/25），其中88％（22/25）达到CR。Zanu-Obin后的C3期，68％（n=17/25）达到PET-CR，第3周期后，5名患者转为PET-CR。1年PFS和总生存（OS）分别为84％（95％CI:71％,100％）和96％（95％CI:89％,100）。16个月的PFS和OS分别为75％（95％CI：60％、95％）和87％（95％CI：75％、100％）。65岁以下患者（n=9）的16个月PFS和OS均为100％。7名患者完成了24个治疗周期。其中，71％（5/7名患者）的CR和MRD无法检测到（治疗停止），29％（2/7名患者）的CR和MRD可检测到（继续治疗）。C24后的成果将在未来公布。在10-6MRD敏感性水平下，23名患者中有7名（28％）在C3时检测不到MRD，在C13时16名患者中有16名（100％）检测不到MRD。

　　BOVen是一种耐受性良好的门诊治疗方案，对于未经治疗的TP53突变型MCL具有高缓解率和高不可检测MRD率。BOVen的早期PFS和OS估计与化学免疫疗法在这一高风险MCL亚型中的历史结果相比较。基于这些数据，BOVen成为TP53突变型MCL的一种有前途的治疗选择。

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