Talazoparib联合恩杂鲁胺治疗一线转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疗效与安全性研究

　　背景：不论同源重组修复（HRR）相关的DNA损伤修复基因如何变化，同时抑制聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）和雄激素受体活性可能产生显著的抗肿瘤效果。本研究旨在比较他拉佐帕尼（一种PARP抑制剂）与恩杂鲁胺（一种雄激素受体阻滞剂）联合用药，相较于单独使用恩杂鲁胺，在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的疗效和安全性。

　　方法：Talapro-2是一项随机、双盲的3期临床试验，该研究将他拉佐帕尼联合恩杂鲁胺与安慰剂联合恩杂鲁胺作为一线治疗方案进行了比较。研究对象为正在接受持续治疗的无症状或轻度症状的mCRPC男性患者（年龄≥18岁[日本患者≥20岁]），这些患者均在接受雄激素剥夺治疗。患者来源于北美、欧洲、以色列、南美、南非和亚太地区的26个国家的223家医院、癌症中心和医疗中心。我们对患者肿瘤组织中的HRR基因改变进行了前瞻性评估，并按1:1的比例随机分配至他拉佐帕尼0.5mg组或安慰剂组，同时所有患者均接受恩杂鲁胺160mg，每天口服一次。随机化分层基于HRR基因改变状态（缺陷与非缺陷或未知）以及既往是否接受过延长生命的治疗（如多西紫杉醇、多西他赛、阿比特龙等）。试验的申办者、患者和研究人员对他拉佐帕尼或安慰剂的分配情况均不知情，而恩杂鲁胺的用药则是公开的。研究的主要终点是通过盲法独立中央审查评估的影像学无进展生存期（rPFS）。对所有接受了至少一剂研究药物的患者进行安全性评估。

　　结果：共有805名患者入组并随机分配，其中402名患者进入他拉佐帕尼组，403名患者进入安慰剂组。他拉佐帕尼组的中位rPFS随访时间为24.9个月（四分位距IQR 21.9-30.2），安慰剂组为24.6个月（IQR 14.4-30.2）。在计划的初步分析中，他拉佐帕尼联合恩杂鲁胺组未达到中位rPFS（95%置信区间CI为27.5个月至未达到），而安慰剂联合恩杂鲁胺组的中位rPFS为21.9个月（95% CI 16.6-25.1）（风险比0.63；95% CI 0.51-0.78；p<0.0001）。在他拉佐帕尼组中，最常见的治疗相关不良事件是贫血、中性粒细胞减少和疲劳；最常见的3-4级事件是贫血（在398名患者中有185名[46%]），这种症状在剂量减少后得到改善，其中仅有33名患者（8%）因贫血而停用他拉佐帕尼。他拉佐帕尼组中没有发生与治疗相关的死亡，而安慰剂组中有两名患者（<1%）发生了与治疗相关的死亡。

　　结论：与单独使用恩杂鲁胺作为mCRPC患者的一线治疗相比，他拉佐帕尼联合恩杂鲁胺可显著改善患者的rPFS，且具有临床意义。最终的总体生存数据和额外的长期安全性随访将进一步明确这种联合治疗方案对于有或没有肿瘤HRR基因改变患者的临床益处。

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