阿替利珠单抗联合化疗显著改善错配修复缺陷子宫内膜癌患者的无进展生存期

　　子宫内膜癌是女性第二大妇科恶性肿瘤，仅次于宫颈癌。其发病率和死亡率随年龄和肥胖增加而上升。针对晚期或复发性子宫内膜癌，标准治疗通常为卡铂和紫杉醇化疗，中位总生存期约为3年。免疫检查点抑制剂作为新型抗癌药物，在多种癌症治疗中展现出良好前景。在肿瘤突变负荷高的肿瘤，包括子宫内膜癌中，单药使用免疫检查点抑制剂已显示抗肿瘤活性，特别是在错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）的肿瘤中。临床前研究证实化疗和免疫治疗间存在潜在协同作用，为两者联合应用于子宫内膜癌治疗提供了生物学基础。近年来，随机III期临床试验证实了PD-1抑制剂（如多塔利单抗、帕博利珠单抗）或PD-L1抑制剂（如度伐利尤单抗）与标准卡铂-紫杉醇化疗联合使用的疗效。

　　AtTEnd试验是首个评估PD-L1抑制剂阿替利珠单抗与标准铂类化疗联合治疗晚期或复发性子宫内膜癌的国际III期临床试验。该试验旨在评估阿替利珠单抗联合化疗对这类患者预后的改善，并探讨其在不同患者亚组中的疗效和安全性。

　　该研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III期试验，纳入年龄≥18岁，经组织学证实为晚期或复发性子宫内膜癌或癌肉瘤，ECOG评分0-2分，且未接受过针对复发的系统性化疗的患者。患者按2:1比例随机分配至阿替利珠单抗组或安慰剂组。阿替利珠单抗组接受阿替利珠单抗1200mg静脉输注，联合卡铂（AUC 5或6）和紫杉醇175mg/m²静脉输注，每21天一次，共6-8个周期，随后继续使用阿替利珠单抗1200mg静脉输注，每21天一次，直至疾病进展。安慰剂组接受安慰剂静脉输注，联合卡铂和紫杉醇化疗，剂量和方案与阿替利珠单抗组相同。主要终点为dMMR肿瘤患者的无进展生存期（PFS）、整体人群的PFS和总生存期（OS）；次要终点为客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、二次PFS、生活质量评分和安全性。

　　在dMMR肿瘤患者中，阿替利珠单抗组的PFS显著优于安慰剂组（HR 0.36, 95% CI 0.23-0.57; p=0.0005），且DOR、二次PFS和OS也显著优于安慰剂组。在整体人群中，阿替利珠单抗组的PFS优于安慰剂组（HR 0.74, 95% CI 0.61-0.91; p=0.022），OS略优于安慰剂组，但未达到统计学意义（HR 0.82, 95% CI 0.63-1.07; p=0.048）。两组的ORR无显著差异，且无论MMR状态或PD-L1状态如何，生活质量评分均无显著差异。

　　安全性分析包括ITT人群中所有至少接受过一次研究治疗的受试者，共计541例（阿替利珠单抗组356例，安慰剂组185例）。两组患者最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少症（阿替利珠单抗组27%，安慰剂组28%）和贫血（阿替利珠单抗组14%，安慰剂组13%）。阿替利珠单抗组发生46例（13%）治疗相关严重不良事件，安慰剂组发生6例（3%）。阿替利珠单抗组发生2例治疗相关死亡（两组各1例肺炎）。两组患者均发生免疫相关不良事件，但3级或以上免疫相关不良事件发生率较低。阿替利珠单抗联合化疗的安全性特征与预期毒性一致，大多数不良事件为化疗相关，免疫相关不良事件较少且可控。

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