免疫疗法在晚期和复发性 MMR 缺陷型和成熟型子宫内膜癌中的作用

　　子宫内膜癌是发达国家最常见的妇科疾病。尽管它被认为是一种惰性疾病，但晚期和复发性子宫内膜癌的特点是预后不良。在转移性环境中，一线铂类化疗失败后，患者的治疗选择有限。然而，根据癌症基因组图谱（TCGA）的分析，子宫内膜癌不应被视为一个单一实体，而应被视为一组具有特定基因组、分子和生物学特征的异质性疾病。越来越多的数据凸显了采用免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗多种类型实体瘤的有效性和安全性。特别是，免疫疗法在 MSI-H/dMMR 实体瘤中显示出有希望的结果。子宫内膜癌也不例外。子宫内膜癌在人类癌症类型中 MSI 患病率最高，约 30% 的原发性子宫内膜癌为 MSI-H/dMMR，13% 至 30% 的复发性子宫内膜癌为 MSI-H/dMMR。

　　对于晚期子宫内膜癌患者，无论MMR状态如何，pembrolizumab加lenvatinib均比化疗显著延长无进展生存期和总生存期。 EMA 批准后，无论 MMR 状态如何，pembrolizumab 联合仑伐替尼代表了子宫内膜癌患者的新标准二线治疗。

　　· KEYNOTE-775 试验

　　· 试验设计：这是一项多中心、开放标签、随机对照的III期临床研究，旨在评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗相较于医生选择的化疗方案，在铂类化疗失败的晚期子宫内膜癌患者中的疗效和安全性。

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　　· 患者入组：共入组827例患者，包括697例pMMR（错配修复熟练）患者和130例dMMR（错配修复缺陷）患者。

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　　· 研究结果：

　　· 无进展生存期（PFS）：在pMMR患者中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的中位PFS为6.6个月，而化疗组为3.8个月。对于总体患者，联合治疗组的中位PFS为7.2个月，化疗组为3.8个月。

　　· 总生存期（OS）：在pMMR患者中，联合治疗组的中位OS为17.4个月，而化疗组为12.0个月。对于总体患者，联合治疗组的中位OS为18.3个月，化疗组为11.4个月。

　　· 客观缓解率（ORR）：联合治疗组的ORR也优于化疗组。

　　· LEAP-001 试验

　　· 试验设计：这是一项针对晚期或复发性子宫内膜癌患者的3期临床试验，特别关注了dMMR患者以及接受过前期化疗的患者。

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　　· 患者入组：纳入了842例III/IV期或复发性子宫内膜癌患者，这些患者均为化疗无效者，或曾接受过一次铂类药物的（新）辅助化疗，且在最后一次用药后至少6个月复发。

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　　· 研究结果：

　　· 无进展生存期（PFS）：在dMMR人群中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗显著改善了PFS（HR=0.61；95%CI，0.40-0.92）。此外，在既往接受过（新）辅助化疗的pMMR患者和所有接受过（新）辅助化疗的患者中，联合用药也改善了PFS。

　　· 总生存期（OS）：在dMMR人群中，联合治疗组的中位OS也优于化疗组（HR=0.57；95%CI，0.36-0.91）。

　　EMA 批准

　　基于上述及其他临床试验的积极结果，EMA已批准仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为晚期子宫内膜癌患者的新标准二线治疗方案，无论其MMR状态如何。

　　多项临床试验研究数据支持了pembrolizumab联合lenvatinib在晚期子宫内膜癌患者中的疗效和安全性。相较于化疗，该联合治疗方案无论MMR状态如何，均能显著延长患者的无进展生存期和总生存期，已成为新的标准二线治疗选择。

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