靶向 KRAS 治疗胰腺癌

　　由于发现较晚且缺乏有效的治疗方法，胰腺癌的预后很差。克尔斯滕大鼠肉瘤病毒 (KRAS) 癌基因在高达 90% 的胰腺导管腺癌 (PDAC) 中发生突变，是一个有吸引力的治疗靶点。然而，PDAC 中最常见的 KRAS 突变是 G12D (44%)、G12V (34%) 和 G12R (20%)，这些突变不适合 KRAS G12C 导向的半胱氨酸反应性 KRAS 抑制剂（例如索托拉西布Sotorasib 和 阿达格拉西布adagrasib）的治疗。肺癌的临床疗效。 KRAS G12C 突变胰腺癌已用索托拉西布Sotorasib 治疗，但仅在 2%-3% 的胰腺导管腺癌中检测到这种突变。

　　索托拉西布（Sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib）是两款针对KRAS G12C突变的靶向药物，它们在胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗中展现出了令人鼓舞的疗效。以下是两款药物在KRAS基因突变胰腺导管腺癌中的详细试验研究数据：

　　索托拉西布（Sotorasib）

　　临床试验概述：

　　研究类型：国际多中心、单组、开放标签的I-II期临床试验。

　　研究目的：评估Sotorasib作为单药治疗在KRAS p.G12C突变的晚期胰腺癌患者中的疗效和安全性。

　　患者群体：共纳入38名携带KRAS p.G12C突变的胰腺癌患者，这些患者均接受过其他系统性治疗。

　　疗效数据：

　　客观缓解率（ORR）：21%（8/38），即8名患者达到部分缓解（PR）。

　　疾病控制率（DCR）：84%，即32名患者病情稳定或缓解。

　　中位无进展生存期（PFS）：4.0个月。

　　中位总生存期（OS）：6.9个月。

　　中位缓解持续时间（DOR）：5.7个月。

　　30例（79%）患者观察到靶病灶肿瘤缩小。

　　安全性数据：

　　治疗相关不良事件（TR不良反应）发生率：42%。

　　常见3级不良事件：腹泻（5%）、疲劳（5%）。

　　未观察到新的不良事件，且没有治疗相关的不良事件导致死亡或治疗中断。

　　阿达格拉西布（Adagrasib）

　　临床试验概述：

　　研究类型：多中心、单臂、开放标签的II期KRYSTAL-1试验。

　　研究目的：评估Adagrasib在具有KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、代谢物、药效学和临床活性。

　　患者群体：共纳入10名可评估的胰腺癌患者，这些患者均接受过至少2种系统性抗癌治疗。

　　疗效数据：

　　客观缓解率（ORR）：50%（5/10），即5名患者达到部分缓解（PR）。

　　疾病控制率（DCR）：100%，即所有患者的病情均得到了控制。

　　中位无进展生存期（PFS）：6.6个月。

　　中位缓解持续时间（DOR）：7.0个月。

　　安全性数据：

　　治疗相关不良事件（TR不良反应）发生率：较高，但大多数为轻至中度。

　　常见副作用：恶心、腹泻、呕吐、疲劳等。

　　3级或4级治疗相关不良事件（TR不良反应）的发生率：相对较低。

　　未提及有治疗相关的不良事件导致死亡或治疗中断。

　　疗效方面：Adagrasib在胰腺癌患者中的ORR（50%）高于Sotorasib（21%），且DCR均为100%，显示出Adagrasib在疗效上可能具有一定优势。然而，需要注意的是，Adagrasib的研究样本量较小（10名患者），而Sotorasib的研究纳入了38名患者，因此Adagrasib的疗效数据需要在更大规模的试验中进一步验证。

　　安全性方面：两款药物均表现出良好的耐受性，大多数不良事件为轻至中度。未观察到有治疗相关的不良事件导致死亡或治疗中断的情况。

　　索托拉西布和阿达格拉西布在KRAS G12C突变的胰腺导管腺癌治疗中均展现出了令人鼓舞的疗效和安全性。未来，随着更多临床数据的积累和联合用药策略的探索，这两款药物有望为胰腺导管腺癌患者提供更多的治疗选择和更好的治疗效果。

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