瑞派替尼Ripretinib作用机制与治疗优势，晚期胃肠道间质瘤靶向药介绍

　　瑞派替尼（Ripretinib）是全球首款开关控制型酪氨酸激酶抑制剂，2020年获美国FDA批准，2021年3月经NMPA批准进入中国市场，国内获批适应症为既往接受过至少3种酪氨酸激酶抑制剂（包含伊马替尼）治疗的不可切除或转移性晚期胃肠道间质瘤成人患者，是目前国内唯一获批用于GIST四线标准治疗的靶向药物。

　　传统GIST靶向药仅通过竞争ATP结合位点抑制激酶活性，长期用药后极易产生开关口袋区域继发耐药突变，药物无法结合靶点导致治疗失效；瑞派替尼采用独特双态开关控制抑制机制，可同时结合激酶活化构象、非活化构象的开关口袋结构，稳定锁定激酶非活性关闭状态，不受体内ATP浓度竞争干扰，从分子层面规避传统药物耐药缺陷。

　　除核心靶点外，体外试验可轻度抑制PDGFRB、VEGFR2、BRAF等激酶，但临床治疗剂量下无主要抗肿瘤贡献。依托全球多中心III期INVICTUS随机双盲安慰剂对照试验，完整验证本品核心临床疗效，试验共纳入129例多线治疗失败晚期GIST受试者，全部既往接受伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼三线靶向治疗进展。试验主要终点无进展生存期数据显示，瑞派替尼150mg每日一次治疗组中位PFS达6.3个月，安慰剂组仅1.0个月，疾病进展或死亡风险下降84%；次要终点总生存期随访数据显示，瑞派替尼组中位总生存期18.2个月，安慰剂组6.3个月，死亡风险降低59%，组间差异具备显著统计学意义。

　　长期开放扩展随访数据显示，持续用药应答患者可维持稳定疾病控制，无快速药效衰减现象，无论受试者携带何种KIT/PDGFRA突变亚型，均可观测到明确肿瘤控制获益，不存在特定突变完全无效人群。

　　相较于传统三线以内靶向药物，瑞派替尼具备四大核心临床治疗优势。第一为广谱抗耐药突变，针对多线治疗后出现的各类开关口袋耐药突变均有效，填补三线治疗进展后无标准靶向方案的临床空白，被NCCN、CSCO指南列为晚期GIST四线1类优先推荐药物。第二给药便捷，标准固定剂量150mg每日单次口服，空腹或随餐均可服用，无需根据体重、突变类型调整剂量，居家口服依从性更高。第三整体耐受性可控，III期试验中重度不良反应发生率低于传统多激酶抑制剂，最常见轻度不良反应为脱发、手足皮肤反应、恶心、乏力，多为可逆性，对症处理后无需永久停药；心血管、重度骨髓抑制、严重消化道穿孔等高危不良反应发生率显著更低。第四适用人群无突变筛选门槛，无需提前开展基因检测，无论野生型、各类KIT/PDGFRA突变患者均可使用，简化晚期后线患者诊疗流程。客观梳理药物临床使用局限，本品仅获批四线及以上后线治疗，一线、二线、三线治疗暂无获批适应症，不可提前替代伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼标准方案；无法彻底根治晚期转移性GIST，仅可延缓肿瘤进展、延长患者生存时间，无法实现肿瘤完全清除。

　　用药全程需定期监测血常规、心肌酶、皮肤黏膜状态，出现重度手足综合征、持续高血压、左心室射血分数下降需及时下调剂量或短暂停药。

　　综合全球药监审批与国内临床指南数据，瑞派替尼凭借独特开关控制作用机制、全覆盖耐药突变的广谱抑制能力，成为多线治疗失败晚期胃肠道间质瘤标准化治疗药物，有效延长晚期耐药患者生存期，填补后线靶向治疗空白，是GIST精准靶向治疗领域重要新一代药物。

　　瑞派替尼在全球多个国家已上市，海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。海得康有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769来获取帮助。

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