循环肿瘤DNA分析在晚期乳腺癌治疗中的应用与评估

　　循环肿瘤DNA（ctDNA）检测作为一种创新技术，能够实时提供晚期癌症的基因组信息，无需重复进行肿瘤活检。本研究旨在验证ctDNA检测在晚期乳腺癌中的准确性，并评估其指导患者接受突变针对性治疗的潜力。

　　本研究纳入了经组织学确诊、东部肿瘤合作组（ECOG）表现状态为0-2的女性晚期乳腺癌患者（年龄≥18岁）。这些患者至少已接受过一种晚期乳腺癌治疗，或在新辅助/辅助化疗后12个月内复发。根据ctDNA检测确定的突变，患者被分配至四个平行治疗队列：

　　· 队列A：ESR1突变患者，接受延长剂量氟维司群500mg肌肉注射治疗。

　　· 队列B：HER2突变患者，若雌激素受体阳性，则同时接受口服neratinib 240mg和标准剂量氟维司群肌肉注射；若雌激素受体阴性，则仅接受neratinib治疗。

　　· 队列C：AKT1突变且雌激素受体阳性患者，接受口服卡帕塞替尼（capivasertib）400mg加标准剂量氟维司群肌肉注射治疗。

　　· 队列D：AKT1突变且雌激素受体阴性患者，或PTEN突变患者，接受口服卡帕塞替尼480mg治疗。

　　各队列的主要终点为确认的客观缓解率。对于队列A，需78名可评估患者中至少13名有响应才能判定为有效；队列B、C、D则需16名患者中至少3名有响应。

　　研究结果显示，1034名患者获得了ctDNA检测结果。ctDNA数字PCR与靶向测序的一致性高达96%-99%（n=800，kappa值0.89-0.93）。数字PCR ctDNA检测对组织测序中发现突变的总体敏感性为93%（95% CI 83-98），对同期活检的敏感性为98%（95% CI 87-100）。

　　在所有队列中，合并中位随访时间为14.4个月（IQR 7.0-23.7）。队列B和C达到了或超过了目标缓解数，其中队列B的20名患者中有5名（25%，95% CI 9-49）有响应，队列C的18名患者中有4名（22%，95% CI 6-48）有响应。然而，队列A和D未达到目标缓解数，队列A中74名患者仅有6名（8%，95% CI 3-17）有响应，队列D中19名患者仅有2名（11%，95% CI 1-33）有响应。

　　在安全性方面，最常见的3-4级不良事件包括γ-谷氨酰转移酶升高（队列A中80名患者中有13名，16%）、腹泻（队列B中20名患者中有4名，25%）、疲劳（队列C中18名患者中有4名，22%）和皮疹（队列D中19名患者中有5名，26%）。11名患者出现了17项严重不良反应，其中1名患者因4级呼吸困难导致治疗相关死亡（队列C）。

　　本研究表明，ctDNA检测能够提供准确、快速的基因分型信息，有助于乳腺癌患者选择针对性的突变疗法，并显示出足够的临床有效性，值得纳入常规临床实践。此外，研究结果还证实了针对罕见HER2和AKT1突变的靶向治疗具有临床相关活性，这些突变有望成为乳腺癌治疗的新靶点。

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