匹妥布替尼：首款非共价BTK抑制剂，破解C481S耐药难题

　　套细胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）是常见的B细胞恶性肿瘤，传统共价BTK抑制剂（如伊布替尼、泽布替尼）虽显著改善患者预后，但C481S突变导致的耐药问题成为治疗瓶颈。匹妥布替尼作为全球首款非共价BTK抑制剂，通过创新结合机制破解耐药难题，为复发/难治性患者带来新希望。

　　非共价结合机制，精准克服C481S突变

　　传统共价BTK抑制剂依赖与BTK蛋白C481位点的不可逆结合，而C481S突变会阻断这一结合，导致药物失效。匹妥布替尼采用非共价结合方式，通过与BTK的ATP结合位点及水分子形成氢键网络，无需依赖C481位点即可实现高选择性抑制。临床前研究显示，其对野生型和C481S突变型BTK的IC50值均低于1 nM，显著优于共价抑制剂。

　　显著疗效，延长患者生存期

　　在BRUIN全球多中心Ⅰ/Ⅱ期研究中，匹妥布替尼在既往接受过共价BTK抑制剂治疗的复发/难治性MCL患者中，客观缓解率（ORR）达56.7%，中位缓解持续时间（DOR）为17.6个月，中位无进展生存期（PFS）为7.4个月，中位总生存期（OS）为23.5个月。中国JZNJ研究进一步验证了其疗效，纳入的35例中国MCL患者中，ORR为62.9%，中位PFS为6.8个月，12个月OS率为61.9%。在CLL患者中，全球研究显示ORR为63%，中位PFS为18.3个月，中国数据与之一致。

　　安全性优异，耐受性良好

　　匹妥布替尼的安全性在临床试验中得到充分验证。BRUIN研究中，≥3级不良事件（AE）发生率为15%，仅3%的患者因AE停药。常见AE包括出血（19%）、房颤（8%）和高血压（15%），但严重不良事件发生率较低。中国JZNJ研究中，≥3级AE发生率与全球研究相似，未观察到新的安全信号，仅2.3%的患者发生≥3级出血，无房颤/房扑报告。

　　临床应用前景广阔

　　匹妥布替尼于2023年1月获美国FDA批准，用于治疗既往接受过至少二线系统治疗（包括BTK抑制剂）的复发/难治性MCL患者，成为全球首款非共价BTK抑制剂。2024年10月，该药在中国获批上市，用于相同适应症。此外，其还被FDA加速批准用于既往接受过至少二线系统治疗（包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂）的CLL/SLL患者。

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