索托拉西布：全球首款KRAS G12C抑制剂的疗效与安全性

　　KRAS基因突变是癌症中最常见的驱动突变之一，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌和胰腺癌中高发。然而，KRAS蛋白因缺乏传统“可成药”结合位点，长期被视为“不可靶向”的靶点。2021年，全球首款KRAS G12C抑制剂索托拉西布（Sotorasib）的获批，标志着癌症靶向治疗迈入新纪元。其通过特异性结合KRAS G12C突变蛋白的“开关-II”口袋，将其锁定在失活状态，从而阻断下游信号通路（如MAPK、PI3K），抑制肿瘤生长。

　　疗效突破：为晚期NSCLC患者带来生存希望

　　在CodeBreaK 100试验中，124例既往接受过至少一种系统治疗（含铂化疗和/或免疫检查点抑制剂）的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中，索托拉西布单药治疗（960mg，每日一次）显示出显著抗肿瘤活性。更关键的是，疗效与患者年龄、性别、吸烟史或既往治疗线数无关，为传统治疗失败的晚期患者提供了新选择。此外，索托拉西布对脑转移患者也表现出一定活性。

　　索托拉西布的常见不良反应（发生率≥20%）包括腹泻、恶心、疲劳、肝酶升高和肌肉骨骼疼痛，多为1-2级，可通过支持治疗（如止泻药、保肝药）缓解。3-4级不良反应发生率较低（约10%），主要包括肝酶升高（7%）、肺炎（3%）和中性粒细胞减少（2%）。

　　需特别关注的是，约5%的患者出现间质性肺病（ILD），表现为咳嗽、呼吸困难或发热，严重时可危及生命。因此，治疗期间需定期监测肺功能，出现症状时立即停药并启动糖皮质激素治疗。此外，索托拉西布可能通过抑制CYP3A4酶影响其他药物代谢，与华法林、他汀类药物联用时需调整剂量。

　　长期疗效与耐药性：

　　尽管索托拉西布初期疗效显著，但多数患者会在1年内出现疾病进展，提示耐药性的存在。目前已知的耐药机制包括：

　　二次突变：KRAS基因发生Y96D或R68S突变，导致药物结合能力下降。

　　旁路激活：肿瘤细胞通过上调HER2、MET等受体酪氨酸激酶，绕过KRAS依赖的信号通路。

　　表型转换：部分患者肿瘤从腺癌转化为小细胞肺癌或鳞癌，失去KRAS G12C突变特征。

　　索托拉西布的获批，不仅为KRAS G12C突变晚期NSCLC患者提供了首个靶向治疗选择，更推动了整个KRAS突变癌症领域的研究。未来，随着对KRAS突变生物学机制的深入理解，索托拉西布及其联合方案有望成为KRAS突变癌症的一线治疗选择。

　　据悉，索托拉西布已在全球多个国家上市，若考虑购买此药，患者可以选择前往国外就医，并在当地合法购买该药品。海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。“海得康”作为一个专业的医疗咨询平台，有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。

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