索托拉西布Sotorasib：全球首款KRAS G12C抑制剂，打破“不可成药”魔咒

　　在癌症治疗领域，KRAS基因突变曾被视为“不可成药”的终极挑战。作为细胞内关键的信号传导蛋白，KRAS突变会持续激活下游增殖信号，驱动肿瘤生长。其中，KRAS G12C突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中占比约13%，结直肠癌中占3%-5%，胰腺癌中占1%-2%。由于KRAS蛋白表面缺乏传统药物结合位点，科学家们历经数十年探索仍束手无策。直到2021年，全球首款KRAS G12C抑制剂索托拉西布（Sotorasib，商品名Lumakras）的诞生，彻底改写了这一历史。

　　精准靶向：从“不可成药”到可干预

　　索托拉西布通过共价不可逆结合KRAS G12C突变蛋白的“Switch-II口袋”，将其锁定在非活性状态，从而阻断MAPK/ERK信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。这一机制具有双重优势：其一，仅作用于KRAS G12C突变，避免对野生型KRAS的影响，显著降低脱靶毒性；其二，通过抑制下游炎症因子释放，可逆转肿瘤微环境中的免疫抑制状态，增强PD-1/PD-L1抑制剂疗效。临床前研究显示，索托拉西布能将KRAS G12C突变蛋白的活性抑制率提升至90%以上，为后续临床试验奠定了基础。

　　临床突破：改写晚期肺癌治疗格局

　　在关键II期临床试验CodeBreaK 100中，索托拉西布单药治疗既往接受过化疗或免疫治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，客观缓解率（ORR）达37.1%，中位无进展生存期（mPFS）为6.8个月，中位总生存期（mOS）为12.5个月。这一结果打破了KRAS突变NSCLC患者预后不良的固有认知：2年随访数据显示，患者总生存率仍保持在33%，而传统化疗的2年生存率仅为15%-22%。更值得关注的是，索托拉西布的快速起效特性——中位缓解时间仅1.4个月，使病情快速进展的患者获得及时干预机会。

　　适应症拓展：从肺癌到多癌种覆盖

　　基于在NSCLC中的卓越表现，索托拉西布的适应症正逐步向其他实体瘤延伸。在结直肠癌领域，与抗EGFR抗体帕尼单抗联合使用时，ORR提升至30.2%，中位PFS达5.7个月，疾病控制率（DCR）高达80%。胰腺癌患者单药治疗ORR为21%，中位OS为6.9个月，DCR达84%。此外，索托拉西布与化疗（如卡铂/培美曲塞）联合用于NSCLC一线治疗的II期SCARLET研究显示，ORR高达88.9%，中位OS延长至20.6个月，为早期患者提供了全新选择。目前，针对食管癌、肝癌等癌种的临床试验正在进行中，有望进一步拓展其应用边界。

　　联合治疗：破解耐药困局

　　尽管索托拉西布单药疗效显著，但部分患者仍会出现耐药，主要机制包括KRAS二次突变（如Y96D）、旁路信号激活（如MET扩增）及表型转换。为应对这一挑战，研究者正探索多维度联合策略：与MEK抑制剂曲美替尼联用可抑制下游信号通路，与SHP2抑制剂TNO155联合的DCR达78%；免疫协同方面，联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗的Ib期试验显示，中位OS延长至15.7个月，尤其对STK11缺失或高肿瘤突变负荷（TMB）患者疗效显著。此外，三药组合（索托拉西布+帕尼单抗+FOLFIRI方案）在结直肠癌中的中位OS达17.9个月，为难治性患者带来希望。

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