肝癌治疗的前世今生：索拉菲尼，仑伐替尼，瑞格非尼和卡博替尼

　　肝癌死亡率高，主要原因是早期病症隐秘，发现时已是晚期，手术切除无法根治，预后差。对于这部分无法手术切除的晚期肝癌患者，治疗方式有：介入性肝动脉化疗栓塞、局部消融治疗、放射治疗与系统治疗（化疗药物、靶向药物、免疫治疗药物）。

　　全身化疗是治疗肝癌最传统的方法，但表现一直不佳，而且大多数晚期患者身体条件差，不能耐受全身化疗的不良反应，反而加重了病情。

　　1976年，阿霉素被用于治疗晚期肝癌，但临床表现不稳定，结果重复性差，引起了巨大的争论。因缺乏其他的有效方案，阿霉素还是逐渐成为肝癌标准治疗方案，但是人们普遍认为需要更好的治疗方案。即便是后续出现的氟尿嘧啶、丝裂霉素、顺铂等，都是以“高毒低效”的治疗模式发展。

　　2007年，分子靶向药索拉非尼诞生，成为了肝癌第一个获批的靶向药。索拉非尼为多靶点抑制剂，主要作用为抑制肿瘤血管的形成与肿瘤的生长。

　　SHARP研究显示，索拉非尼相对于安慰剂延长了肝癌患者的中位OS近3个月（10.7个月 vs 7.9个月），ORR为3.3%。

　　另外，针对亚太地区的特别是中国人群的ORIENTAL研究显示中位OS改善2.3个月（6.5个月 vs 4.2个月）。

　　由于当时索拉非尼在中国不可及，中国专家主导了EACH研究，FOLFOX4方案对比多柔比星用于晚期肝癌系统化疗，研究结果显示FOLFOX4方案ORR为8.6%，中位OS提高1.6个月（5.9个月 vs 4.3个月）。

　　此后的一些临床研究，不论是靶向治疗还是系统性化疗，晚期肝癌所治疗中客观缓解率（ORR）均低于10%，无疾病进展生存期（PFS）低于3个月，总生存期（OS）不足一年，表现差强人意，急需突破。

　　此后长达10年间，肝癌领域进展缓慢。虽表现不佳，但索拉非尼“一枝独秀，无人撼动其“。

　　从2017年开始，在全球范围内，多靶点抑制剂全线开花，陆续有仑伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼获批上市，用于肝癌的一线或者二线治疗，其中仑伐替尼和瑞戈非尼已经在国内获批上市。

【仑伐替尼】

　　REFLECT研究是仑伐替尼与索拉非尼头对头比较的一项研究，结果显示，相比于索拉非尼，仑伐替尼组的中位PFS（7.4个月 vs 3.7个月）、中位TTP（8.9个月vs 3.7个月）和ORR（24% vs 9%）均优于索拉非尼组。OS方面，在总体人群中，仑伐替尼与索拉非尼没有明显差异，但在中国人群中，仑伐替尼略胜一筹。

　　考虑到肝癌治疗药物的缺乏， 2018年8月，美国食品药品监督管理局批准仑伐替尼一线用于晚期肝癌患者，打破了索拉非尼自2007年以来肝癌一线治疗尘封十年的僵局。

　　碧康制药公司生产的Lenvanix是全球首款乐伐替尼仿制药，也是迄今为止唯一获得政府监管机构批准合法生产的仿制药。产品符合欧洲药典和美国药典标准。如果要购买乐伐替尼仿制药，建议最好选择孟加拉碧康（Beacon）公司生产的这款Lenvanix，相对来说质量更有保障。

　　仑伐替尼在孟加拉有两种，一种是碧康制药生产的，在孟加拉当地零售价格4mg30粒是330美元，折算人民币大概在两千三左右。另一种是珠峰制药的，在孟加拉当地零售价格4mg30粒是200美元，折算人民币大概是一千四左右。

【瑞戈非尼】

　　瑞戈非尼是首个获批的肝癌二线治疗的药物，用于索拉菲尼耐药或者不耐受的晚期肝癌患者。RESORCE研究显示，相比于安慰剂，瑞戈非尼组的中位OS延长了2.8个月（10.6个月 vs 7.8个月），TTP延长了1.7个月（3.2个月 vs 1.5个月），ORR提高了7%（11% vs 4%）。

　　基于此，2017年4月，美国FDA批准瑞戈非尼上市，用于晚期肝癌二线治疗。2017年12月，中国NMPA也批准其上市，用于晚期肝癌二线治疗。

【卡博替尼】

　　卡博替尼是第二个获批的肝癌二线治疗药物。CELESTIAL研究表明，针对只经过索拉非尼治疗的患者来说，卡博替尼组的中位OS达11.3个月，而安慰剂组只有7.2个月，无进展生存期延长了3.6个月（5.5月 vs 1.9个月），ORR为4% vs 0.4%。

　　鉴于此，美国FDA于2019年1月正式批准卡博替尼用于肝癌二线治疗，但目前尚未在中国获批。

　　孟加拉碧康制药生产的Cabozanix仿制药已向全球发售。因碧康制药生产的卡博替尼仿制药未在国内上市，国内患者购买卡博替尼仿制药的患者疫情期间也可以通过国内的海外医疗机构进行合法方式购买。

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