PD1抗体在癌症治疗中的注意事项

　   PD1抗体是目前延长癌症患者生存期限最有效的药物之一，从最开始的只适用于黑色素瘤到现在适用于非小细胞肺癌、肾癌、头颈癌，适用于越来越多的癌症种类，不过可惜的是中国目前还没有上市。目前可通过代购或海外购买到PD1抑制剂。

　　特别提醒使用PD1抗癌的患者注意可能的副作用-肺炎，临床试验中出现了因肺炎致死的病例，尤其是有肺部病史的非小细胞肺癌患者，出门的时候最好戴口罩，防止感染。我们总结了PD1抗体临床试验中肺炎发生的情况和日本的《PD1使用指南》中肺炎的发生和处理方法，以及一部分具体实例供参考，希望能帮到大家。

　　PD1临床试验中现肺炎副作用出现的比例

　　4月19号的《新英格兰医学杂志》发表的关于使用默克的PD1抗体Keytruda治疗非小细胞肺癌的临床副作用的结果：495位患者有18位产生肺炎（3.6%），9位属于3-5级的肺炎，其中还有一位比较严重而去世。

　　4月20号的JCO发表了BMS的PD1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌的长期临床试验结果：129位晚期患者中有4位（3%）发生三级以上肺炎，包括一位5级肺炎，其中三位最后死亡。

　　14年12月的《Nature》发表了罗氏的PDL1抗体3280A的临床试验结果：显示在175位患者（53位非小细胞肺癌）中没有3-5级肺炎副作用的产生。

　　在《新英格兰医学杂志》上发表的关于Keytruda和Opdivo针对黑色素瘤的临床试验中几乎没有致命性肺炎的发生。只有一例是在2015年4月20好发表的BMS的Opdivo和CTLA4单抗连用治疗黑色素瘤的患者中出现。

　　关于，为什么PDL1治疗没有肺炎而PD1抗体会有肺炎，我们写过一篇文章，提出一个可能的因素-PDL2，地址：

　　日本的《PD1使用指南》对肺炎的描述和处理：

特别注意的副作用：间质性肺炎、肝功能损害、甲状腺功能损害、Infusion reaction

　　　1 请在发生紧急情况时能在有足够条件的医院，在有足够经验的医生的指导下使用

　　目前本药品在国内使用的经验还十分有限。开始售卖后可能会有因本药品的使用产生未知的副作用的发现的可能性。请在发生请在发生紧急情况时充分的医疗设施保证情况下，由经验丰富的医生处理。

　　2 请适应症的患者使用

　　请慎重选择患者。特别是，对间质性肺疾病的患者和有间质性肺疾病历史的患者， 自身免疫疾病的慢性或复发性自体免疫疾病历史的患者，对药品的使用可否要慎重选择。

　　3 关于有效性和风险性请与患者及其家属进行充分说明并取得使用同意

　　这种药物的投入使用之前，对患者及其家属关于药品有效性和副作用，及副作用的对策进行充分说明。取得同意后开始投入使用。

　　4 肺间质疾病患者请特别注意

　　这种药物的使用后，出现间质性肺疾病，已报告出导致死亡的病例。此外，有间质性肺疾病历史的患者，使用该药肺间质疾病有恶化的危险。用药开始后出现呼吸急促，呼吸困难，咳嗽，乏力，发热，肺音异常等临床症状的，胸部X射线检查，血氧饱和度的等监测请去全面观察。如果有任何的异常，及时进行胸部X线，胸部CT，检查如血清标志物，如果有必要请与呼吸专科一医生一起进行。

　　如果有间质性肺疾病之嫌，请停止使用并采取如皮质类固醇激素的使用等相应的措施。此外，出现呼吸困难，咳嗽，发热的情况下，请指导患者立即联系医生。

　　间质性肺疾病

　　●有出现导致间质性肺疾病患者死亡的病例。

　　●确认出现气短，呼吸困难，咳嗽，乏力，发热，肺音异常等临床症状时，请进行胸部X线检查，对血氧饱和度 监测等并全面观察。

　　● 如确认出现异常，请迅速进行胸片X线，胸部CT，检查如血清标志,必要时请与呼吸专家一起会诊。

　　● 如果有间质性肺疾病之嫌，请停止使用并采取如皮质类固醇激素的使用等相应的措施。

发生情况

　　由于严重的副作用，在国内Ⅱ期试验中确认一个间质性肺炎案件，发现时间为使用后第80天。此外，国外在Ⅰ期试验中出现间质性肺疾病的1例，肺炎有7例，肺部浸润2例，间质性肺疾病患是发现在使用后第82天，肺炎7例在用药22-499天内，两例肺浸润的是第53天和第220天。

　　什么是间质性肺炎

　　最常见的药物引起的肺损伤是间质性肺炎。一般药物引起的肺损伤的发病机制大多是未知的，基本上被认为是细胞毒性药物导致Ⅱ型肺泡上皮细胞，气道上皮细胞或血管内皮细胞的直接毒性，以及免疫细胞的活化的机制。其临床有如急性间质性肺炎/弥漫性肺损伤的模式和特发性机化性肺炎/机化性肺炎闭塞性细支气管炎的模式，本药使用后表示为间质性肺炎的情况，因为数据的积累不够, 它是未知的。

　　间质性肺炎，在肺的间质中发生特异性炎症，氧气无法进入血液导致低氧血症变得呼吸困难。此外，基质厚度结缔组织的增加，间质变厚变硬，如果发展成广泛的炎症和纤维化，会导致呼吸衰竭有可能导致死亡。

　　风险因素药物性肺损伤，60多岁的时候，现有的肺部病变（尤其是间质性肺炎），肺手术，呼吸功能下降，供氧，对肺进行放射性照射，多抗肿瘤剂的联合疗法中，将引如肾功能衰竭的存在。

　　主要症状

　　间质性肺炎：发热，干咳，呼吸困难，气短

　　自觉症状会在诊断药物性肺损伤的过程中很重要的。呼吸道症状是指呼吸急促，呼吸困难，干咳，胸痛（胸膜炎，胸腔积液），喘息（呼吸道病变），血痰（肺泡出血）。此外，为了从呼吸道感染和肺水肿的区分需要特别注意3）

　　开始用药后，为了早期发现，顶起进行胸部影像学检查和血清标志物和血氧饱和度的检查。请注意临床表现和自觉症状的表现。如果有任何的异常发现，请立即咨询呼吸器专家。此外，出现呼吸困难，咳嗽，发热的情况下请指导患者立即联系医生。