脑胶质瘤在研药物大盘点

　　脑胶质瘤是目前颅内恶性肿瘤最多的一种肿瘤，而所有恶性脑瘤中又属GBM(胶质母细胞瘤)最恶性，中位生存期在15个月左右，下面罗列一些目前在研究的药物，以及国内临床试验供大家参考。

　　FDA已批准药物

　　化疗药物

　　替莫唑胺(TMZ)：是第二代烷化剂、容易进入血脑屏障，在脑组织内的浓度可达血液浓度的30%～40%，成为胶质瘤化疗进展的“里程碑”，已成为临床上治疗恶性胶质瘤的一线化疗药物，于1999年8月11日通过FDA批准上市。国内目前有三种上市药品，包括天士力集团的“蒂清”，默沙东的“泰道”和北京双鹭药业的“交宁”。

　　靶向药物

　　依维莫司：依维莫司是针对mTOR信号通路蛋白表达的抑制剂。2010年10月，FDA加速批准依维莫司，用于无法手术治疗的结节性硬化症（TS）相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）。2012年8月，FDA又批准了儿科专用剂型的依维莫司口服混悬液片（Afinitor Disperz）用于治疗≥1岁结节性硬化症患者的不能手术切除的室管膜下巨细胞星形细胞瘤。

　　阿瓦斯汀Avastin：2009年，Avastin在恶性神经胶质瘤二线治疗阶段获得FDA加速审批，用于术后复发、放射及替莫唑胺治疗失败的恶性胶质瘤。该审批基于两个单臂的II期临床数据：Avastin在术后复发、放射及替莫唑胺治疗失败的神经胶质瘤病人中取得了25.9%的ORR；4.2月的PFS；8.2月的OS及36%的6个月PFS率，这些数据均明显优于历史对照。但是III期临床试验显示PFS优势虽然明显，但OS没有优势，即Avastin并不能延长新发恶性胶质瘤患者的生命。因此Avastin针对恶性神经胶质瘤一线治疗的新药申请并未被批准。

　　在研药物：

　　目前，在临床阶段的胶质瘤治疗项目繁多，在clinicaltrials.gov中搜索glioblastoma有1144个结果，从地域分布来看主要集中于北美和欧洲。本文主要关注GBM的生物药物疗法。

　　靶向疗法

　　参与GBM形成的多种分子基因表型及信号转导通路的鉴定使许多靶向药物包括VEGF单抗，EGFR TKIs（gefitib and erlotinib），抗血管生成药物（bevacizumab，enzastaurin），mTOR抑制剂（temsirolimus, 坦罗莫司，everolimus依维莫司）和整合素抑制剂（clilengitide西仑吉肽）等正在进行临床评价。目前大多数药物对GBM尚未显示出显著的疗效，仍有待于大规模随机对照临床研究来验证。对GBM进行精确的分子生物学特点检测，并且根据每个患者的基因特点制定个体化的治疗方案或许是靶向治疗的方向，然而，胶质瘤有成千上万的分子突变，这些突变构成了极其复杂的动态网络，哪些是核心靶点？不同分子通道间具有互补性，如果把一条通道抑制住后，另外一条通道又起来了；而且脑胶质瘤细胞存在时间和空间的异质性，三年前的肿瘤和三年后的肿瘤是不一样的，即使同一个时间点，不同的区域的突变也是不一样的。因此对于脑胶质瘤治疗而言，精准治疗还是个概念，有待实现。

　　此外，胶质瘤干细胞（GSC）在胶质瘤的发生、进展、抵抗放化疗和复发等过程中起重要作用，针对GSC中关键信号通路的靶向治疗具有较大的潜力，如靶向抑制GSC中Notch、Hedgehog及Wnt/Beta-catenin等胚胎信号通路位靶点，或许可以成为胶质瘤新兴的治疗方法。

　　免疫疗法

　　免疫疗法被认为是继手术、放疗、化疗、靶向治疗后第五类肿瘤治疗技术，越来越显示出其临床的优秀效果。传统认为中枢神经系统（CNS）是“免疫豁免区”，但近年来发现CNS中存在免疫功能，胶质瘤本身具有多种免疫逃逸的机制，所以免疫疗法的策略是通过各种手段增强免疫系统对胶质瘤细胞的靶向作用，比如将肿瘤抗原、蛋白、多肽等抗原先致敏DCs然后输入，抗体免疫治疗以及过继免疫治疗等。

　　肿瘤疫苗

　　肿瘤疫苗最为关注的为Rindopepimut。Rindopepimut（Rintega,CDX-110）是美国Celldex公司针对肿瘤靶向特异性分子EGFRvIII的试验免疫治疗疫苗，I期和II期都表明Rindopepimut在EGFRvIII过表达GBM患者中具有高效刺激抗肿瘤免疫的功效，能延长患者的生产时间。所以Rindopepimut一度被认为是GBM的破冰疗法。然而，2016年3月7日Celldex宣布Rindopepimut的关键III期临床试验因未能改善总生存期而提前终止。在治疗性肿瘤疫苗之路上已有Dendreon与Celldex相继倒下，谁会成为第一个幸运儿，唯有翘首以盼。

　　另一个值得关注的是DCVax-L。DCVax-L与其说是一种药，不如说是一种个体化的治疗手段：首先从病人血液中提取干细胞培养成树状细胞，然后手术将肿瘤切除，取出部分肿瘤组织，将其呈递给前述的树状细胞来识别肿瘤特异蛋白抗原，装载肿瘤抗原的树状细胞重新被注入到病人的淋巴结内，树状细胞将肿瘤抗原呈递给T细胞和B细胞，产生免疫记忆，这样病人体内一旦再产生癌细胞，体内的免疫系统会迅速做出反应，立即清除癌细胞防止复发。DCVax-L的前景被看好，福布斯的分析人士认为此药有40%以上机会上市（对于癌症疫苗来说已经相当大了），而Fierce Biotech更是将其列为全球15大后期重磅管线药物之一，预测此疫苗2020年销售额将超过20亿美元。

　　另外DC疗法联合替莫唑胺使胶质母细胞瘤患者生存时间超过5年。2017年4月14日，一项针对11例胶质母细胞瘤患者的一期临床研究发现，DC疗法联合替莫唑胺治疗后，40%的患者生存期超过5年。

　　免疫检查点

　　除了细胞信号和生长因子的突变之外，部分GBM的侵袭性与其可逃逸免疫系统的监控有关，介导免疫系统逃逸的重要蛋白包括CTLA4，PD1及LAG3等。免疫检查点抑制剂在治疗黑素瘤、肺癌和肾癌时已经显示出显著的活性，这使得人们对治疗恶性胶质瘤也有很大的期待。与免疫检查点相关的临床试验目前已有多项在开展中。不同病理类型的胶质瘤，PD1的表达水平也不一样，星形细胞瘤患者外周血CD4+T细胞PD1表达的比例要明显高于其他胶质瘤，胶质母细胞瘤外周血CD4+和CD8+T细胞表面PD1表达水平被证明是提高最为明显的类型，PD-L1的表达率约为70~88%。然而PD-L1的表达与否与表达水平的高低与患者的预后无统计学意义.

　　溶瘤病毒疗法

　　溶瘤病毒疗法，即以毒攻毒，用最凶狠的病毒去攻击最恶性的肿瘤。Tocagen公司在该领域走在最前面。Tocagen公司的治疗方法属于Toca 511和Toca FC联合两步治疗法，Toca 511可将胞嘧啶脱氨酶（CD）的基因选择性地递送入癌细胞，Toca FC是一种口服的抗真菌药物。肿瘤细胞内表达的CD基因可以将Toca FC转化为抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU），进而介导肿瘤细胞程序性死亡，并增强机体对肿瘤的免疫应答。该联合疗法获得FDA加速审评资格以及孤儿药的地位。Tocagen公司不但治疗思路独特，其勇气也可嘉。Toca 511和Toca FC联合疗法直接进入几乎最难的肿瘤领域恶性脑胶质瘤。另外，Tocagen的自信心也很强大，其宣传标语为“no one should die of cancer”，初见时的震惊不亚于MDAnderson老大刚上任时打出的口号“making cancer history。”

　　CAR-T疗法

　　CAR-T细胞靶点抗原的选择决定着治疗的特异性、安全性和有效性。EGFRvIII是目前公认的肿瘤特异性抗原，EGFRvlll在低级别胶质瘤中表达率大约为30%，而在多形性胶质母细胞瘤(GBM)中可达24%~67%，但在正常脑组织中不表达。HER2及IL13Rα2同样在胶质瘤细胞表面表达上调，也是CAR-T细胞较理想的靶点。其他受关注的还包括EphA2、YKL-40、gpl00、Survivin、TRP-2、MAGE-1、AIM-2等。临床前试验显示靶向IL13Rα2的CART体现出对胶质瘤细胞极高的特异性，且存活率显著增加。最近一个针对Her2和IL13Rα2的双特异性CART细胞显示可以遏制胶质母细胞瘤的免疫逃逸。

　　免疫疗法目前对血液系统肿瘤、黑色素瘤等有了鼓舞人心的治疗作用，甚至出现了“治愈”的表现，这似乎已让人们看到了治疗肿瘤的曙光。然而胶质瘤则不然，相比之下，脑胶质瘤要复杂的多，因为血液系统肿瘤的微环境相对简单一些，是在体液当中，治疗反应相对比较明显一些。胶质瘤的微环境远远要比血液系统肿瘤复杂，而且具有高度异质性，所以免疫疗法依旧困难重重，任重道远。

　　TTF电场疗法

　　肿瘤治疗电场疗法通过一个便携式无创医疗器械实施，供患者连续使用。体外和体内研究显示，TTF通过抑制有丝分裂（细胞分裂和复制的过程），延缓和逆转肿瘤生长。TTF疗法在肿瘤内部形成低强度的交流电场，该电场对充电的细胞部件进行物理阻力，阻止有丝分裂的正常进行，从而促进癌细胞死亡。是近期通过FDA,且写进治疗指南的无创疗法。针对初发胶母有重要意义。

　　总之目前在研的临床治疗方法以及用药情况小编就为大家总结这么多。想告诉大家的是，一定不要放弃，要抱着必胜的信心，在正规标准化治疗的基础上尽可能的采取科学的辅助治疗。要相信，医学发展的今天，人类一定会攻克胶质瘤这一世界难题的。