史上最全Keytruda药品信息！

　　药品简介

　　5月24日，也就是昨天，美国FDA传来一条重量级消息——由默沙东（MSD）带来的KEYTRUDA（pembrolizumab）获批治疗带有微卫星不稳定性高（microsatellite instability-high，MSI-H）或错配修复缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）的实体瘤患者，他们的病情在先前的治疗后都出现了进展。值得一提的是，这是美国FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，具有里程碑式的意义。

　　Keytruda是癌症免疫治疗药品Embrolizumab的商品名（以前的MK-3475和lambrolizumab），国内很多患者叫它彭博拉单抗。它是用于癌症免疫治疗的人源化抗体，阻止癌细胞的保护机制，并允许免疫系统破坏这些癌细胞。 它靶向程序性细胞死亡1（PD-1）受体。 该药物最初于2014年批准用于治疗转移性黑色素瘤。

　　什么是“MSI-H/dMMR亚型”肿瘤？

　　MSI-H的中文是“微卫星不稳定性高”，dMMR的中文是“错配修复缺陷”，都是非常拗口，且不知所云的专业名词。对大家来说，这些名字完全不重要，知道下面3点就好：

　　1：这是在很多实体瘤中都存在的一种亚型，但比例不高。结直肠癌，子宫内膜癌，胃癌等类型中患者人数相对较多。

　　2：这种亚型肿瘤的特点，就是修复DNA的一些重要蛋白失去功能。这导致DNA出错概率大大增加，因此这类癌细胞中出现大量的DNA突变（这点对响应免疫疗法非常重要，下面会详细讲）。

　　3：这类肿瘤如果进展到晚期，通常对化疗不敏感，而且由于DNA突变多，容易进化而产生耐药，因此传统上讲患者的预后较差。但随着PD1/PDL1抑制剂的出现，柳暗花明又一村，这类肿瘤对免疫疗法的响应异常好，远超绝大多数肿瘤类型。比如这次临床试验显示，患者使用PD1药物后，肿瘤明显缩小比例高达39.6%，包括11位肿瘤彻底消失的。对于其它癌症类型，这个比例通常不到20%。

　　到底哪些部位的肿瘤能获益？

　　按照传统组织来源分类，这次一共有15种癌症类型的149位晚期患者加入了临床试验。刚才说了，整体而言，效果惊人，39.6%的患者肿瘤明显缩小。要知道，这些患者绝大多数肿已经转移并且耐药。

　　更让人振奋的消息是，出现响应的肿瘤类型非常广，包括了：结直肠癌（32位），子宫内膜癌（5位），胃癌（5位），胆管癌（3位），胰腺癌（5位），小肠癌（3位），乳腺癌（2位），前列腺癌（1位），食管癌（1位），小细胞肺癌（1位）。从这个结果看起来，如果确定是MSI-H/dMMR亚型，各种各样的肿瘤都有可能从PD1免疫疗法中获益。

　　对应癌症

　　截至2017年，Keytruda通过静脉输注用于治疗在某些情况下不能手术或转移性黑素瘤，转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。如果头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的患者已经进行化疗，Keytruda可以作为二线治疗方式来控制病情，延长生存期。同时Keytruda可以用于治疗难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的成人和儿科患者。

　　对于NSCLC，如果癌症过度表达PDL1并且癌症在EGFR或ALK中没有突变，则Keytruda是一线治疗; 如果化疗已经被施用，那么Keytruda可以用作二线治疗，但如果癌症具有EGFR或ALK突变，那么首先应该使用靶向这些突变的药物 PDL1的评估必须经过验证和批准的伴随诊断。

　　药物原理

　　Keytruda是一种结合并阻断位于淋巴细胞上的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的治疗性抗体。 该受体通常负责防止免疫系统攻击身体自身的组织; 它是一个免疫检查点。许多癌症使蛋白质与PD-1结合，从而阻断了自身免疫系统杀死癌症的途径。抑制淋巴细胞上的PD-1可以防止这种情况，使病人自身免疫系统靶向杀死癌细胞; 同样的机制也使免疫系统能够攻击身体本身的正常细胞，这也是大多数免疫检查点抑制剂药物有针对于免疫系统的副作用的原因。

　　研究历程

　　2015年，默克报告了Keytruda在13种癌症类型的治疗结果; 其中头部和颈部癌症的早期结果得到了媒体的特别关注。

　　截至2016年5月，Keytruda在三阴性乳腺癌（TNBC），胃癌，尿路上皮癌和头颈癌（均在“Keynote-012”试验）的IB期临床试验和II期试验 TNBC（“Keynote-086”试验）过程中。 在2016年6月的ASCO，默克报道临床开发计划针对大约30个癌症，并且正在进行超过270个临床试验（约100个结合其他治疗）。

　　新英格兰医学杂志于2016年6月报道了Merkel细胞癌II期临床试验结果。

　　药品禁忌

　　如果一个人服用皮质类固醇或免疫抑制剂，那么应该停止使用这些药物，因为他们可能会干扰Keytruda; 但是它们可以在后面治疗免疫相关的不良反应的时候使用。

　　育龄妇女在服用Keytruda时应使用避孕措施; 孕妇禁止注射Keytruda，因为动物研究表明它可以减少母体对胎儿的耐受性并增加流产的风险。 Keytruda是否能进入母乳尚未明确。

　　截至2017年，该药尚未经过下面特殊患者验证：艾滋病毒感染，乙型肝炎或丙型肝炎感染，肾脏或肝脏疾病，中枢神经系统转移，全身自身免疫性疾病，间质性肺病等活动性感染者，先天性肺炎，以及对另一种单克隆抗体具有严重反应史的人群。

　　副作用

　　常见的不良反应为疲劳（24％），皮疹（19％），瘙痒（17％），腹泻（12％），恶心（11％）和关节痛（关节痛）（10％）。

　　其中1％至10％之间的其他不良反应发生在服用彭博瑞珠单抗的患者中，包括贫血，食欲降低，头痛，头晕，口感变化，干眼症，高血压，腹痛，便秘，口干，皮肤严重反应，白癜风，各种痤疮，皮肤干燥，湿疹，肌肉疼痛，肢体疼痛，关节炎，虚弱，水肿，发烧，发冷，流感样症状。

　　患者输入Keytruda之后可能有一些严重的免疫相关副作用，包括肺部炎症（包括致命病例）和内分泌器官的炎症，引起脑垂体的炎症，甲状腺（引起不同人群的甲状腺机能亢进和甲状腺机能亢进），以及导致类型的胰腺炎1型糖尿病及糖尿病酮症酸中毒;因此，有些人不得不进行终身激素治疗（例如胰岛素治疗或甲状腺激素）。也有可能造成结肠炎症，肝脏炎症，肾脏炎症。