什么是T790M突变？AZD9291的有效性到底如何？

　　T790M突变：

　　接受EGFR-TKI治疗的NSCLC患者，通常会在9-13个月后出现疾病进展，提示出现获得性TKI耐药。在EGFR-TKI获得性耐药中，T790M突变约占63%，也就是说一代EGFR-TKI治疗后有2/3的患者疾病进展都与T790M突变相关，该突变发生后中位生存期少于2年。临床上如果一代EGFR-TKI治疗后发生依赖于EGFR信号通路的耐药，尤其是T790M突变，可选择二代不可逆TKI如阿法替尼或者三代TKI，如AZD9291/CO186等。在临床试验中，阿法替尼虽然提高了缓解率和中位PFS但未改善患者总生存，因此尽管阿法替尼已被FDA批准可一线治疗EGFR突变患者，但在治疗获得性耐药中的疗效不尽如人意。如今第三代EGFR-TKI备受关注，它们是不可逆EGFR-TKI抑制剂，对敏感突变和T790M突变均有高度活性，目前进入临床研究的药物有AZD9291，Rociletinib， HM61713，ASP8273， EGF816，和 PF-06747775。但只有AZD9291 和 rociletinib 显示出临床有效性，AZD9291（Osimertinib，TAGRISSO，阿斯利康公司）于2015年11月获美国FDA批准治疗EGFR T790M阳性突变的转移性非小细胞肺癌患者。

　　AZD9291的有效性如何？

　　2015年4月发表于新英格兰医学杂志的研究显示，共253例患者入组，31例参加了剂量爬坡试验，222例参加了扩展试验，其中127个可评价疗效的T790M阳性患者中，RR为61%，中位PFS为9.6个月，80 mg剂量组中位PFS为13.5个月。该研究显示AZD9291对EGFR-TKI耐药的患者（合并敏感性突变和T790M突变）非常有效，FDA授予该药物突破性进展，可作为一代TKI药物耐药后治疗策略，估计能有50%以上的EGFR-TKI耐药患者受益。AZD9291获批的有效性研究基于下面两个多中心、单臂、开放标签的临床试验，试验的对象的baseline和试验结果如下图表，最终96%的患者都证实有客观缓解，反应持续时间从1.1个月至5.6个月不等。

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