已上市BTK抑制剂有哪些？泽布替尼副作用有哪些？如何应对泽布替尼不良反应？

　　淋巴瘤是我国十大常见恶性肿瘤之一，其中B细胞淋巴瘤占比近2/3。化疗曾是B细胞淋巴瘤治疗的主要方式，随着新药的不断涌现，B细胞淋巴瘤进入靶向治疗时代。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）在B淋巴细胞的生成中扮演着不可或缺的角色，BTK功能异常活跃会导致B细胞恶性肿瘤或自体免疫疾病。BTK抑制剂通过结合BTK激酶抑制其活性，影响淋巴瘤细胞增殖，从而发挥治疗作用。目前全球已经获批上市的BTK抑制剂包括泽布替尼、伊布替尼和阿卡替尼，其中泽布替尼是中国本土创新药。

　　BTK抑制剂常见的不良反应有血细胞减少（中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血）、感染、出血、腹泻等。泽布替尼因为分子结构的设计使得靶向性更强，脱靶效应更小，从既往临床试验数据中可见其房颤、出血、高血压、腹泻、感染等不良反应发生率相对更低，安全性更佳。

　　血细胞减少症BTK抑制剂出现血细胞减少不良反应十分常见，主要表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血（血红蛋白下降）。所以建议病友们在治疗期间定期检查血象，初始用药前三个月可每一个月复查一次，后期可每三个月复查一次。

　　需要关注：一是中性粒细胞绝对值低于1×109/L，二是血小板计数低于50×109/L，三是血红蛋白低于80g/L。这是3级中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的临界点，是容易出现并发症的信号，可能是需要请医生调整BTK抑制剂用药的指征。即便出现低于上述三个数值的血细胞减少也不要过于恐慌，大部分都可以通过对症进行的支持治疗获得缓解：

　　粒细胞减少：3级以上粒细胞减少须使用重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗。

　　贫血：可口服铁剂和维生素B12 、叶酸，皮下注射促红素，3级以上贫血可输入浓缩红细胞。

　　血小板减少：可使用重组人促血小板生成素、重组白细胞介素-11皮下注射升血小板治疗。3级血小板减少且有出血倾向和4级血小板减少，则应输注单采血小板。

　　如发生3级、4级骨髓抑制时，可考虑暂停使用BTK抑制剂，当毒性恢复到1级或以下或基线水平，在医生指导下予减量使用。一般较少出现因血细胞减少而导致停用BTK抑制剂的情况。

　　感染：由于淋巴瘤患者免疫力较低，尤其在刚开始使用BTK抑制剂时，本身异常的免疫情况尚未得到纠正，用药期间可能出现感染。可考虑在使用BTK抑制剂前，在医生指导下控制原有的感染，并做好预防降低感染风险。老年人及抵抗力差容易感染的患者可注射丙种球蛋白进行预防。如果使用BTK抑制剂期间出现感染，需充分考虑药物之间的相互作用，由医生判断是否需要进行剂量调整。

　　出血：BTK抑制剂可能会增加接受抗血小板/抗凝治疗患者的出血风险。在临床试验及应用中，最常见的出血的不良事件为皮肤黏膜出血，以瘀点/紫癜/青肿和血尿为主。大多数发生在用药前3-6个月，之后随治疗时间延长而减少。泽布替尼说明书中并未写使用抗凝及抗血小板药物的患者不能使用泽布替尼，但提到可能会增加接受抗血小板或抗凝治疗患者的出血风险，应监测患者的出血迹象。另需接受手术的患者，应让医生根据手术类型和出血的风险综合评估，可以在术前和术后暂停BTK抑制剂药物3-7天。

　　腹泻：BTK抑制剂引起的腹泻大多数为轻度，用药前6个月发生率最高，此后下降。晚上服用药物可预防胃肠道不良反应。持续性腹泻的患者可酌情予以益生菌调节肠道菌群，黄连素、蒙脱石散、洛哌丁胺止泻等处理,待腹泻症状控制后可恢复治疗。同时调整饮食，避免进食生冷辛辣刺激以及油腻的食物。

　　心律失常：BTK抑制剂的临床试验与上市后临床观察中，可能出现房颤、房扑及室性心动过速。但在泽布替尼单药治疗复发难治性慢淋及套淋患者的临床研究中，≥3级房颤等不良事件发生率低，治疗中止率低。既往有心脏病史的患者建议定期监测患者有无心律不齐症状（如心悸、头晕、昏厥、胸部不适或新发呼吸困难）。在治疗期间，如发生心率不齐的不适，建议就医做心电图（ECG）检查。出现房颤时应及时调整治疗。对于出现有症状和/或不能完全控制的心房颤动患者，在心房颤动得到充分控制后，由医生评估风险级别，调整治疗方案。

　　乙肝病毒再激活：在BTK抑制剂临床试验中，有的乙型肝炎感染患者出现乙肝病毒再激活，既往（HBV DNA水平）稳定或检测不到，在治疗期间出现HBV DNA水平升高，通常伴随着肝功能损伤。因此在使用BKT抑制剂前应咨询肝炎专科医师，检查乙肝五项（两对半）及病毒定量，明确乙型肝炎病毒状态，并进行常规监测管理，用药过程中定期监测肝功能及乙肝病毒定量。在泽布替尼说明书中，重度肝损伤患者建议调整剂量，轻度至中度肝损伤患者不建议改变剂量。

　　特殊人群注意事项

　　1）服用抗凝药患者需要在服药前告知主管医生，并征求剂量调整及随访建议

　　2）育龄期患者，在泽布替尼服药期间需要采取避孕措施

　　3）儿童淋巴瘤患者需要在医生指导下服用

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　　【友情提示：本文仅作为参考意见，具体处理办法还是要医生根据患者实际情况综合评估后进行处理。用药期间随时与医生保持联系，随时沟通用药情况。】