肿瘤免疫治疗有用吗？

　　肿瘤免疫细胞治疗的靶点是正常免疫细胞，目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。目前证明有效的新型癌症免疫疗法有两大类：①药物疗法，主要是“免疫检验点抑制剂”，比如Opdivo和Keytruda；②细胞和基因疗法，比如CAR-T等。而这些方法具体是怎样的，又有怎样的副作用？

　　魏则西的怒吼

　　2016年5月，一个晚期滑膜肉瘤患者--魏则西，因为求生心切，被无良商家及昧心假医生合谋欺骗，支付了巨额的花费，接受了“DC-CIK”的肿瘤免疫细胞治疗，最终仍然去世了。临死之前，魏则西在网上留下了愤怒的质问“什么是人性最大的恶？”。这一个年轻人的去世，点燃了举国的怒火，引燃了一场席卷全国、波及肿瘤治疗全行业的大整顿。

　　Emily的微笑

　　然而，远隔重洋的一位叫Emily Whitehead的患急性淋巴细胞白血病的7岁女孩，于2012年接受了一项叫做嵌合抗体受体T细胞（CAR-T）技术的免疫疗法，经历了九死一生后，奇迹般的获得了新生。从哪以后，CAR-T技术名声大噪。四五年过去了，原本无药可治的Emily，依然健康地活着。

　　什么是肿瘤免疫细胞治疗？

　　肿瘤免疫细胞治疗的靶点是正常免疫细胞，目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。魏则西接受的DC-CIK以及Emily接受的CAR-T都属于肿瘤免疫细胞治疗，不同的是，DC-CIK技术是一种非特异的、未经过基因改造的欧美已经淘汰的老技术，而CAR-T是一种特异性的、在体外经过基因改造的最近几年刚刚兴起的新技术。

　　目前证明有效的新型癌症免疫疗法有两大类：

　　①药物疗法，主要是“免疫检验点抑制剂”，比如Opdivo和Keytruda；

　　②细胞和基因疗法，比如CAR-T等。这两种免疫疗法从作用机制、使用方法和针对的癌症种类都不相同，药物疗法目前对某些实体肿瘤（黑色素瘤、肺癌、肾癌等）效果不错，而细胞疗法则主要在某些血液癌症里面效果明显。但是，国内泛滥的所谓免疫（生物）疗法，比如DC-CIK，是无效的。

　　那什么是“免疫检验点”？它和癌症有什么关系？为什么“免疫检验点抑制剂”能治疗甚至治愈癌症？

　　“免疫检验点”是英文immune checkpoint的主流翻译，它可以简单地理解成一个免疫反应的关卡，就像公路检查站一样，告诉免疫系统应该继续攻击目标还是应该下班休息。

　　免疫检验点是人体自然存在的控制免疫反应的重要临界点，同时有很多激活和抑制的机制在这里进行较量。如果最终激活机制占了上风，通过免疫检验点这个关卡，免疫反应就被激活，开始活跃地进行各种清除病原体或者自身变异细胞的活动，以维持正常的机体健康。

　　但是如果抑制机制占了上风，免疫反应就不会被激发。癌细胞为了躲避免疫系统的攻击，会使用各种方法使免疫反应在检验点被控制，告诉免疫系统：“这里没事，都是自己人，大家回去睡觉吧！”这种调控免疫检验点的能力并不是癌细胞进化出的特有功能，只是被它窃取并放大了人体的一个正常功能。生物体的所有系统都是一个通过复杂正反馈和负反馈形成的平衡。也就是很多正信号和负信号一起作用，来保证免疫系统处在理想的活性水平。

　　免疫系统能帮助人体对抗细菌、病毒，但是过犹不及，如果被过度激活，就会开始攻击自身细胞，产生灾难性后果。如果把免疫系统比作一辆汽车，激活正信号就是油门，抑制负信号就像刹车，开车没有刹车后果肯定是悲剧的。癌细胞为了躲避免疫系统清除，一般都有度启动负信号以抑制免疫反应通过免疫检验点，相当于一直把刹车踩到底，可能还同时拉起了手刹，启动电子刹车，给轮胎垫压了几个砖头，这种情况下车子肯定一动不动，所以免疫系统对癌细胞往往毫无反应、视而不见。

　　根据这一点，可以知道国内现在流行的所谓“免疫疗法”，比如CIK或CIK-DC之类是没用的。因为这些疗法向患者大量输入免疫细胞，如同给汽车加油或猛踩油门，想让汽车跑起来。听起来似乎应该是有用的，但事实上因为汽车的刹车被锁死了，任凭你加多少油，如何拼命踩油门，车都不会动的。

　　“免疫检验点抑制剂”就是专门松开这种刹车的一类新型抗癌药物。它们通过抑制癌症细胞对免疫系统的抑制，负负得正，因而能重新开启人体自身的免疫系统来对抗癌症。目前看来，在临床治疗上，免疫细胞杀死癌细胞的效果也显著强于任何化疗、放疗或靶向药物。

　　但是，建议多数时候还需加上放疗、化疗或者靶向药物，因为“免疫检验点抑制剂”能快速杀死部分癌症细胞，但死掉的癌细胞能进一步激活免疫细胞，相当于踩了一脚油门。而一面用免疫疗法松刹车，一面用化疗、放疗踩油门，这样才能全面开启免疫系统，更高速、有效地从癌症上面碾过！

　　现在临床上患者使用的3种“免疫检验点抑制剂”分别是PD1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA4抑制剂，它们或已在美国、日本上市，或在临床已经显示出非常好的效果，很快会上市。但是，是药三分毒，和任何药物一样，“免疫检验点抑制剂”也有副作用，虽然普遍比传统化疗和靶向治疗要轻。其主要副作用是刹车松得太厉害，让免疫系统过于活跃，不仅攻击癌细胞，同时也开始攻击一些自身细胞，产生暂时的“自身免疫疾病”。但万幸这些都是可控、可逆的，停药后一般会消失。比起化疗甚至靶向药物的强烈副作用，比如持续腹泻、强烈厌食、骨髓抑制等，免疫疗法还是温和多了。

　　什么是CAR-T？

　　CAR-T，全称是chemeric antigen receptor T-cell immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其他免疫疗法类似，它的基本原理就是利用患者自身的免疫细胞来清除癌细胞，但不同的是，这是种细胞疗法，而不是一种药。

　　CAR-T治疗简单来说分为5步：

　　1、从癌症患者自己身上分离免疫T细胞。

　　2、利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，同时能激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，使普通T细胞立马华丽变身为高大上的CAR-T细胞。此时的T细胞不再是一个普通的细胞，它是一个带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并发动自杀性袭击，与之同归于尽的“恐怖分子”T细胞。

　　3、体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个患者需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞，而患者体型越大，需要的细胞越多。

　　4、把扩增好的CAR-T细胞输回患者体内。

　　5、严密监护患者，尤其是控制前几天身体的剧烈反应，然后搞定收工。

　　但实际上，CAR-T也并不完美，患者接受CAR-T疗法有一个巨大的临床风险：细胞因子风暴，也叫细胞因子释放综合征。临床表现就是患者高烧不退，如果控制不好，很可能就救不过来了。所以CAR-T疗法的每一步都有很多的问题，技术门槛非常高。CAR-T目前在部分白血病和淋巴癌的治疗中效果非常好，但在实体瘤里面的测试进展相对缓慢，希望能有更多的好消息。

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