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关于ALK突变的靶向药克唑替尼，布吉他滨，艾乐替尼等它们的上市情况和效果时间：2019-04-17 针对ALK突变的靶向药物有：一代靶向药克唑替尼，二代靶向药包括色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼Brigatinib以及三代的靶向药物劳拉替尼等。 一、克唑替尼（Crizotinib） 克唑替尼是目前唯一一个同时获得ALK和ROS-1两个非小细胞肺癌治疗性靶点适应症的靶向药物。是一种以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂。 上市情况：2011年8月，美国FDA正式批准辉瑞的克唑替尼作为ALK阳性NSCLC靶向治疗药物，也是第一个获得FDA批准的ALK阳性NSCLC靶向治疗药物。 2013年中国批准克唑替尼用于治疗转移性或局部晚期ALK阳性的非小细胞肺癌。 临床效果：克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%，无进展生存期为8-10个月，相比于化疗显著改善并延长的总生存期。 值得注意的是，克唑替尼对脑转移有一定的疗效，但入脑效果并不理想。使用克唑替尼的患者往往在1-2年内出现对克唑替尼的耐药，以中枢神经系统的复发进展较为常见。 不良反应：常见的有皮疹、腹泻、恶心呕吐、食欲不振、肝功能异常等，不良反应严重程度也因个体差异而不同。 二、色瑞替尼（ceritinib） 色瑞替尼的活性是克唑替尼的20倍，对于ALK+肺癌患者可一线使用，也可在克唑替尼耐药后使用。 上市情况：2014年4月29日，美国FDA批准诺华的色瑞替尼（ceritinib）上市，用于经克唑替尼（crizotinib）治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的ALK+转移性非小细胞肺癌患者的治疗。此前，FDA已授予色瑞替尼突破性疗法认定。 尚未在中国获批上市。 临床效果：最近一项临床3期试验评估了色瑞替尼与以铂为基础的化疗作为ALK-阳性转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。数据显示，与以铂为基础的化疗相比，使用色瑞替尼延长无进展生存期；中位无进展生存期色瑞替尼是16.6个月，化疗是8.1个月。 值得注意的是，细胞水平的研究表明，色瑞替尼对克唑替尼耐药性细胞有明显的抑制作用，其对耐药突变L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y抑制作用明显，但对G1202R和F1174C突变无效。 不良反应：最常见的是恶心、腹泻、呕吐、乏力、转氨酶升高等。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大，很少有人耐受，但是如果撑过去了则可能获益期较长。 三、艾乐替尼（alectinib） ALK+的肺癌患者使用新药艾乐替尼比使用“旧药”克唑替尼效果好很多，无进展生存期25.7个月VS10.4个月，延长了足足15.3个月！艾乐替尼是一种以ALK和RET酪氨酸激酶为作用靶点的抑制剂。 上市情况：2015年12月，美国FDA批准罗氏的艾乐替尼上市，用于克唑替尼耐药或者副作用不耐受的ALK融合的肺癌患者，作为二代ALK+抑制剂；2017年11月7日，美国FDA批准艾乐替尼用于一线治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。 尚未在中国获批上市。 临床效果：根据三期临床试验（代号ALEX）结果，艾乐替尼VS克唑替尼：艾乐替尼组的有效率是82.9%，包括4%的患者肿瘤完全消失；克唑替尼组的有效率75.5%，1%的患者肿瘤完全消失。艾乐替尼组的无进展生存期是25.7个月，克唑替尼组只有10.4个月。 值得注意的是，该项研究发现针对有明确脑部病灶的患者，艾乐替尼的有效率81%，克唑替尼组的有效率只有50%。用药一年之后，艾乐替尼组的脑部进展比例只有9.4%，而克唑替尼组高达41.4%。 不良反应：最常见不良反应(发生率≥20%)是疲乏，便秘，水肿和肌痛 四、布加替尼（Brigatinib）布吉他滨 一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。 上市情况：2017年4月29日，美国FDA加速批准了武田制药Brigatinib（AP26113）上市。该药属于第二代ALK抑制剂，用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。 尚未在中国获批上市。 临床效果：基于一项双臂的、开放标签的、多中心的Ⅱ期临床试验（ALTA，NCT02094573）：每日口服90毫克的Brigatinib（AP26113），总体缓解率达到了48%，脑转移患者的客观缓解率为42%；每日口服90毫克的Brigatinib（AP26113），但是在一周后剂量上升至每日180毫克，客观缓解率为53%，其中脑转移患者的总体缓解率为67%。 值得注意的是，90mg剂量组则有1个病人达到完全缓解CR。在90mg剂量组，中位无进展时间PFS为9.2个月。180mg剂量组较90mg剂量组的患者，疾病进展或死亡的风险降低45%。
孟加拉碧康布加替尼首仿药 不良反应：最常见的不良反应（>25%）包括恶心、腹泻、疲劳、咳嗽和头痛，最常见的严重不良反应是肺炎。 五、劳拉替尼（Lorlatinib） 劳拉替尼研发代号是Pf-06463922，所以现在还有很多人简称为3922，是新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂。 劳拉替尼在辉瑞看来是ALK靶点的二代靶向药（一代是克唑替尼），但是从整体来看，劳拉替尼又属于三代，因为二代已经被色瑞替尼、艾乐替尼、布吉他滨这些所占据。 上市情况：尚未获批上市。2017年4月27日，美国FDA授予辉瑞的劳拉替尼Lorlatinib“突破性药物”的称号，用于二线治疗ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 尚未在中国获批上市。 临床效果：劳拉替尼I/II期的主要数据：客观缓解率：47%，其中3人完全缓解，22人部分缓解；中位无进展生存期：ALK或ROS1阳性患者群体是12.4个月； 值得注意的是，这其中先前服用过一种ALK靶向药的ALK阳性患者的ORR达到57%，先前服用过至少两种ALK靶向药的ALK阳性患者的ORR达到42%，并且有入脑效果。 不良反应：最常见的有高胆固醇血症（69%）和外周水肿（37%）。 海得康专注正规海外医疗，帮助中国患者搭建海外医药桥梁！ “海得康”品牌创立于2015年9月，是一家专业的海外医疗服务咨询机构，为中国患者提供专业、高品质、可信赖的一站式医疗咨询服务。公司由多年医药背景的海归人员创办，并获得了“北京市海外学人中心留学生创业基金”和“中关村国家自主创新示范区海外人才创业支持资金”。咨询电话：400-001-9769，微信号：hdk4000019769。
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