1例BRAF V600K突变黑色素瘤患者对曲美替尼单药耐药的病例

　　患者为62岁男性，2022年因右肩部黑色素瘤（病理诊断为浅表扩散型，T3aN0M0）行扩大切除术，术后基因检测提示BRAF V600K突变。患者无家族史，既往体健，无其他慢性疾病。

　　初始治疗与耐药过程

　　一线治疗：

　　2022年7月起，患者接受曲美替尼单药（2 mg/日）治疗。初期疗效显著，PET-CT显示原发灶及区域淋巴结代谢活性显著降低，肿瘤标志物S-100蛋白从5.8 μg/L降至2.1 μg/L（正常值<1.5 μg/L）。

　　2023年3月，患者出现右颈部淋巴结肿大，穿刺活检证实为黑色素瘤转移，基因检测显示BRAF V600K突变持续存在，未见MEK1/2或NRAS等二次突变。

　　耐药机制探索：

　　液体活检提示ctDNA中BRAF V600K突变丰度从基线的0.3%升至1.2%，同时检测到PI3K通路相关基因（如PTEN）表达下调，提示旁路激活可能参与耐药。

　　肿瘤组织RNA测序显示，MAPK通路下游基因（如DUSP4、SPRY4）表达上调，进一步验证通路再激活。

　　耐药后治疗调整：

　　2023年4月，患者改用达拉非尼（150 mg bid）+曲美替尼（2 mg/日）联合治疗。联合治疗2个月后，颈部转移灶缩小30%，S-100蛋白降至1.3 μg/L，疗效维持至2024年1月（PFS 9个月）。

　　2024年2月，患者出现肝转移，ctDNA检测到MEK1 K57T突变，提示对双靶治疗耐药。

　　临床启示

　　BRAF V600K突变患者对曲美替尼单药的耐药时间中位数为8-10个月，显著短于BRAF V600E突变患者（12-15个月）。

　　耐药后需动态监测ctDNA及肿瘤组织基因谱，及时切换至双靶治疗或联合PI3K抑制剂（如Alpelisib）。

　　本例提示，BRAF V600K突变患者可能更早出现旁路激活，需优化联合治疗策略。

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